年輕乳腺癌患者生育相關問題研究進展

作者：沈方媛，楊露，郭丹

單位：重慶醫科大學附屬第二醫院

乳腺癌是絕經前女性最常見的惡性腫瘤，每年約7%的新增乳腺癌患者在被診斷時小於40歲，乳腺癌已嚴重威脅女性的健康安全。

伴隨經濟水平和生活質量的提高，晚婚晚育的女性比例逐漸升高，致使較多育齡期女性在診斷乳腺癌時還未生育。

年輕乳腺癌雖然侵襲性強、生存期及預後相對較差，但隨著乳腺癌檢出率的增高及相關藥物的研究深入，患者的有效生存期得到延長，使得部分患者的生育需求得以實現。

伴隨二胎政策的開放，較多年輕乳腺癌患者有了生育甚至再生育的需求。

然而，乳腺癌的治療及與妊娠的相互影響關係至今仍存在爭議。

根據現有臨床醫學證據，為年輕乳腺癌患者制訂合適的生育計劃顯得至關重要。

1.年輕乳腺癌患者治療後的生育對其預後及有效生存期的影響

一直以來，有乳腺癌病史患者的妊娠都備受爭議。

有研究顯示，大部分的絕經前乳腺腫瘤雌激素受體表達為陽性，而雌激素正是乳腺癌發生髮展的危險因素。

在女性的生育過程中，體內激素水平會發生明顯變化，尤其是雌激素和孕激素，故傳統觀念認為，乳腺癌患者為減少復發和轉移的風險應避免妊娠。

甚至有報導稱，約30%的乳腺癌患者在妊娠後行人工流產是由醫生建議的。

隨著乳腺癌的發病趨於年輕化及患者生育需求的增加，乳腺癌治療後妊娠的安全問題成為臨床醫生關注的熱點。

AZIM等在2011年進行了一項薈萃分析，納入了14項研究分析乳腺癌治療後妊娠的安全性，結果顯示乳腺癌治療後妊娠較對照組可降低41%的死亡風險，進一步對沒有復發的妊娠組和對照組患者進行亞組分析，結果顯示兩組的總生存率並無明顯差異。

2012年針對不同雌激素受體狀態乳腺癌患者妊娠對預後影響進行了一項多中心回顧性研究，分析數據顯示，不論雌激素受體是陽性或是陰性，妊娠均不會對預後產生不利影響。

HARTMAN等同時對妊娠前、妊娠期間和妊娠後患乳腺癌的患者預後進行了薈萃分析，結果顯示產後5年和妊娠期間患乳腺癌的預後較差，尤其是產後患癌者，其疾病進展和復發的風險明顯增加；而對妊娠前患乳腺癌的19個獨立研究（妊娠組1 828例，對照組23 736例）分析顯示，妊娠組的死亡風險明顯降低（相對危險度0.63，P=0.02）且復發率有所降低。

為減少「健康媽媽效應」引起的選擇偏倚，研究者將妊娠組和對照組根據淋巴結狀態、雌激素受體狀態、無病生存期時間和治療方案相匹配後進行亞組分析，也得到了相似的結果。

國內也有較多關於該話題的臨床研究，但結果都證明乳腺癌治療後妊娠組的復發轉移機率與未妊娠組比較並未增加，甚至總生存率有所提高。

針對妊娠對乳腺癌患者的保護性作用機制，學者提出了某些相關假說。

有學者認為，妊娠期間的高雌、孕激素水平可誘導雌激素受體陽性的乳腺腫瘤細胞凋亡；也有學者認為，胎兒微嵌合體在暴露於腫瘤相關抗原下的乳腺癌患者體內起到了重要的免疫推動作用。

但這僅為猜想，並無相關的實驗室及臨床證據做支撐。

目前，國內外的相關文獻均未報導乳腺癌治療後妊娠對患者的預後有明顯不利影響，故年輕乳腺癌患者在接受綜合治療後妊娠是安全可行的，只要患者有生育需求和意願，均應鼓勵支持。

乳腺癌術後哺乳並不是禁忌，只是乳汁量可能不足或缺乏某些營養成分。

當然，對於發生遠處轉移的Ⅳ期乳腺癌患者及治療效果欠佳並進展的患者，由於其5年生存率極低，原則上不建議妊娠。

2.治療對乳腺癌患者生殖系統及胎兒的影響

年輕乳腺癌患者其腫瘤侵襲性強，大部分患者需要接受細胞毒性治療；患者多數屬於激素受體陽性腫瘤，內分泌治療可使其大大獲益。

而這些治療或多或少都影響著卵巢功能或內分泌環境，會給患者妊娠造成一定困難，甚至有可能對胎兒產生不良影響。

2.1化療對卵巢功能的影響

化療是目前治療乳腺癌最直接、有效的方法，但其產生的不良反應不容被忽視，其會引起暫時或永久性的閉經，有可能導致卵巢功能或生育能力的喪失。

化療對卵巢功能的破壞主要通過損傷原始的卵母細胞、顆粒細胞和卵巢間質造成。

化療也可損傷重要血管，引起皮質血管增生、局灶性皮質纖維化和節段性膠原蛋白沉積等。

化療引起的閉經主要與年齡、所用化療藥物類型及劑量有關。

年齡越大、劑量越高，引起閉經的可能性越大，在某些情況下甚至最終難以恢復月經。

環磷醯胺是治療乳腺癌最常用的烷化劑，而烷化劑是目前公認的對卵巢功能影響最大的化療藥物；蒽環類藥物引起的損傷相對較小；關於紫杉醇類對原始卵泡數量及妊娠的影響目前暫不清楚。

GANZ等研究發現，不同化療方案出現閉經的機率存在明顯差異：表柔比星、環磷醯胺序貫紫杉醇為69.8%，表柔比星、環磷醯胺、紫杉醇為57.7%，紫杉醇、表柔比星為37.9%。

雖然月經與生育能力之間並無必然聯繫，但對有生育需求的年輕乳腺癌患者來說，為了降低化療誘導的閉經機率，仍應儘量避免含有環磷醯胺的化療方案或在保證臨床療效的同時儘可能減少用藥劑量。

一項MIG1和GIM2的合併薈萃分析顯示，密集化療較標準間隔化療可提高總生存率，且不增加化療誘導閉經的風險，這將有可能成為絕經前乳腺癌患者首選治療方案。

目前，關於化療後妊娠對胎兒影響的研究較少，KONTZOGLOU等[16]研究認為，化療後生育不會額外增加新生兒身體或智力發育不全的風險。

也有研究顯示，乳腺癌患者治療後1年內妊娠生育的嬰兒發生早產和低體重兒的風險有所增加。

為避免體內殘留化學藥物導致胎兒畸形等不利影響，一般建議至少在化療結束1年後才妊娠。

2.2他莫昔芬（TAM）對妊娠的影響

TAM於1971年首次應用於乳腺癌治療，1983年北大西洋公約組織（NATO）研究證實TAM輔助治療乳腺癌可降低復發率（36%）和病死率（29%），故TAM現已成為輔助內分泌治療應用最廣泛的藥物。

關於TAM對卵巢功能影響的相關研究較少。

有研究顯示，使用TAM可致月經減少或可影響受孕；也有研究表示TAM能增加受孕的機率，但既往納入上述研究的患者絕大部分都接受了化療。

CHIEN等[17]首次將TAM作為對卵巢功能影響的獨立危險因素進行了研究，結果顯示接受TAM治療組和未接受TAM治療組的患者更年期發作時間無明顯差異，即單用TAM對卵巢儲備功能沒有負面影響。

但由於樣本量小且調查過程中存在回憶偏倚，仍需要大樣本的前瞻性研究來驗證。

由於TAM與己烯雌酚的化學結構類似，存在致畸風險，曾經有報導稱在妊娠期間使用TAM致使胎兒頭面部畸形，因而不推薦在內分泌治療期間妊娠。

TAM的標準治療至少需要5年甚至延長到10年，這就使得部分患者在完成治療時已喪失了生育能力，而多數患者在準備妊娠前自行停用了TAM。

相關調查顯示，西南地區僅26.9%的激素受體陽性患者能完成5年的內分泌治療，多數患者沒有或中途放棄治療，雖然這可能對乳腺癌預後產生不利影響。

關於TAM治療能否中斷及何時中斷，一項全球範圍的關於何時中斷內分泌治療並進行妊娠的安全性研究正在開展中。

3.年輕乳腺癌患者治療期間對生育功能的保護

一項調查研究顯示，在中位年齡34歲的乳腺癌患者中，約94%的患者表示希望能在將來生育孩子。

因而對於年輕乳腺癌患者，一旦確診，應及時詢問患者及家屬是否有生育需求，告知化療及內分泌治療可能會對生育能力及胎兒造成的影響，徵詢意見後根據情況制訂最適宜的綜合治療方案並採取適當的卵巢功能保護措施。

目前可採取的保護措施主要包括：（1）化療時減少卵巢功能損傷；（2）化療前保存卵細胞、受精卵或卵巢組織。

3.1使用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）

使用GnRHa藥物是目前唯一可行且可逆的抑制卵巢功能狀態方法。

傳統觀念認為，只要在化療期間使用GnRHa抑制卵巢功能，使其人為絕經就能達到保留生育能力的目的。

GRADISHAR等[22]的一項前瞻性研究發現，在化療期間同時使用GnRHa，不論激素受體狀態如何均較單獨化療組的卵巢功能恢復情況更好，但在妊娠及無病生存率方面比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

2016年乳腺癌美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南指出，化療期間運用GnRHa對ER陰性患者可減少化療誘導的閉經，但對ER陽性患者則並無一致結果[23]。

相關研究顯示，GnRHa並不能保證所有患者都能達到絕經後狀態，有小部分患者雖然沒有月經，但依然保持著一定的雌二醇水平。

2013年美國臨床腫瘤學會（ASCO）相關指南也指出，目前並沒有充分證據表明GnRHa是一種有效的生育能力保存方法。

故GnRHa只能保護卵巢功能，並不能作為保護生育能力的根本措施，在日後的臨床工作中應讓有生育需求的患者充分知曉。

3.2卵細胞或胚胎冷凍保存技術

自1983年STOOP等應用凍融人類胚胎並得到成功分娩以來，胚胎冷凍保存技術發展至今已逐漸趨於成熟並已成為輔助生殖技術中的首選。

獲取的胚胎數越多，受孕機率也會有所增加，這通常需要採用超刺激排卵來獲得較多的卵母細胞，但這一過程會增加雌激素受體陽性的乳腺癌患者復發和轉移的風險。

在使用促排卵藥物的同時加用TAM可有效對抗雌激素。

也有研究顯示，來曲唑具有促排卵作用且不降低妊娠率，能提高有生育需求的乳腺癌患者保存生育的安全性。

但由於缺乏大量的臨床研究證實來曲唑的安全性及療效，使其在輔助生殖中的應用受限，作者期待能有進一步的研究結果來指導來曲唑的應用。

卵細胞冷凍保存技術是唯一適用於未婚但又不願接受精子的女性患者，但其同樣面臨著促排卵過程中高雌二醇水平對乳腺癌患者預後的影響。

3.3卵巢組織冷凍保存技術

相對而言，冷凍卵巢組織能保留更多的卵泡細胞，提高受孕機率。

截止2014年9月，世界範圍內已有121人接受卵巢組織冷凍技術，其中45人妊娠並有35人成功分娩[26]。

該技術的發展能幫助有生育需求的乳腺癌患者實現生育願望，又能降低卵子冷凍技術中卵巢超刺激排卵誘發癌細胞復發和轉移的風險，且能使患者嘗試自然受孕，避免醫療程序上的複雜過程。

但該項技術依然面臨著較多難題，例如冷凍保護劑對卵巢組織的毒性作用和移植後組織缺血等情況。

也有學者提出，不排除將卵巢內潛在的腫瘤細胞重新移植回體內的可能，雖然多種原因使其在臨床上的應用受限，但這仍是生殖醫學研究的主要方向，也是未來年輕癌症患者的希望。

4.年輕乳腺癌患者術後生育最佳時機的選擇

年輕乳腺癌患者最關心的另一個焦點問題是術後多久可以進行妊娠，且不增加其復發和轉移的風險。

但關於術後最適宜的妊娠時間，目前國內外尚缺乏大樣本量的研究來提供高等級證據支持。

有研究發現，疾病診斷10個月後生育的患者預後與未生育患者預後無明顯差異，而術後2~5年內妊娠患者的死亡風險與未妊娠患者比較逐年下降。

也有研究發現，術後2年妊娠患者較未妊娠組顯示出更好的預後。

由於乳腺癌復發的早高峰期是在術後2年，專家建議術後2年妊娠比較合適。

5.小結

隨著乳腺癌治療手段的多樣化、生存率的提高及二孩政策的開放，越來越多的年輕乳腺癌患者有了較強烈的生育願望。

由於缺乏生育知識且主要依賴醫務人員的治療決策，使醫務人員扮演的角色顯得更為重要。

綜上所述，現有的循證醫學證據顯示，患乳腺癌後可以妊娠，且妊娠對預後無不利影響，但不推薦在放、化療及內分泌治療期間妊娠甚至哺乳。

所以應加強乳腺癌生育相關知識的宣傳，使患者在生育問題上保持積極樂觀的態度。

加強與患者的溝通，實行早期治療干預，最大限度地保留患者生育能力。

由於相關研究的樣本量較小且均屬於回顧性分析研究，相關結果存在一定程度上的選擇偏倚和回憶偏倚，還需要進一步的前瞻性研究來證實。

文章節選自：現代醫藥衛生 2018 年 5 月第 34 卷第 10 期

腫瘤醫學論壇綜合整理