病例：散發性遺傳性痙攣性截癱8型一例

【一般資料】

男，24歲，漢族，未婚，工人

【主訴】

因「進行性行走姿勢異常3年余，加重1年半」於2013-08入院。

【現病史】

患者於21歲時發現行走時姿勢異常，自覺跳躍感，足尖拖地，雙下肢僵硬感，長時行走時雙下肢有疲勞感，下樓梯困難。

上述症狀逐漸加重，1年半前患者行走姿勢異常加重，並出現行走不穩，抬腳尖費力，上樓、跑步困難，行走易摔倒，影響正常生活。

上述症狀呈進行性加重。

2012-05出現排便及排尿困難。

期間就診於多家醫院，外院行頭顱MRI+增強掃描、頸椎MRI+增強掃描、胸部CT、骨盆、腰椎平片均未見明顯異常。

腰椎MRI+增強示L4/5椎間盤膨隆。

【個人史】

該患者無相關疾病家族史，無癲癇病史。

【體格檢查】

意識清楚，智力正常。

患者行走呈痙攣步態，有弓形足，雙上肢肌張力正常，雙下肢肌張力增高，四肢腱反射亢進，掌頜反射（＋），雙側Babinski征（＋），踝陣攣（＋），昂伯征（＋）。

無深淺感覺障礙、共濟失調、肌肉萎縮。

【輔助檢查】

誘發電位檢查結果示：（1）視覺誘發電位P100潛伏期延長；（2）腦幹聽覺誘發電位檢查結果右側I波潛伏期延長；（3）雙上肢肢體感覺誘發電位N20潛伏期延長；（4）雙下肢體感誘發電位檢查結果右側P40潛伏期延長。

肌電圖檢查結果示：左腓總神經運動神經傳導速度減慢。

全基因檢測及DNA序列分析結果：全基因組外顯子測序後獲得的原始數據，經生物信息分析，在該患者KIAA0196基因發現異常單鏈構象多態性（SSCP）電泳帶。

隨後通過對比dbSNP資料庫、千人基因組資料庫、HapMap Project資料庫、炎黃資料庫等公共資料庫，均未發現上述變異。

將候選基因突變與之前已有報導的HSP相關致病基因SPG1-SPG48進行比較發現，該患者存在KIAA0196基因突變，即SPG8（圖1，研究已證實該基因突變與HSP發病密切相關。

DNA序列分析發現SPG8在此散發患者的突變型為雜合剪切突變，即KIAA0196基因位於編碼區第711號核苷酸後內含子中的第3位核苷酸由G變為A雜合剪切變異，有關此變異的致病性在國內外目前尚無相關文獻的研究報導。

【初步診斷】

根據患者症狀、體徵及實驗室檢查，診斷HSP8型。

【討論】

HSP是一組神經系統遺傳性疾病，臨床上以逐漸進展的雙下肢痙攣、步態不穩、腱反射亢進及出現病理反射為主要特徵。

主要病理改變為脊髓中的雙側皮質脊髓束的軸索變性和脫髓鞘病變。

根據HSP有無合併脊髓外臨床表現，可分為單純性和複雜型2種。

單純型HSP患者臨床表現可單純表現為逐漸進展的雙下肢痙攣、步態不穩及腱反射亢進，可合併膀胱括約肌功能障礙、踝關節振動覺減退；複雜型HSP患者除上述表現外還可伴有眼震、眼肌麻痹、中心性視網膜炎、癲癇、智力障礙等表現。

按遺傳方式不同，HSP可分為常染色體顯性、常染色體隱性及X-連鎖隱性遺傳，其中以常染色體顯性遺傳最為常見。

本例患者屬於典型的單純型HSP。

HSP具有高度的臨床和遺傳異質性。

近年來，有關HSP的分子遺傳性研究進展非常迅速。

迄今為止，共定位了至少52個HSP致病基因相關位點，其中已有27個致病基因已被克隆，分別引起X-連鎖隱性遺傳的基因L1CAM（SPG1）、PLP1（SPG2）、SLC16A2（SPG22）；引起常染色體隱性遺傳的CYP7B1（SPG5）、Paraplegin（SPG7）、Spatacsin（SPG11）、Spastizin（SPG15）、ERLIN2（SPG18）、Spartin（SPG20）、Maspardin（SPG21）、KIF1A（SPG30）、FA2H（SPG35）、PNPLA6（SPG39）、Connexin47（SPG44）、AP4B1（SPG47）、KIAA0415（SPG48）；引起常染色體顯性遺傳的Atalasin（SPG3A）、Spastin（SPG4）、NIPA1（SPG6）、KI-AA0196（SPG8）、KIF5A（SPG10）、RTN2（SPG12）、SPGD1（SPG13）、BSCL2（SPG17）、REEP1（SPG31）、ZFYVE27（SPG33）、SLC33A1（SPG42）。

該例患者經全基因掃描及DNA序列分析顯示患者KIAA0196基因出現c.711＋3G＞A雜合剪切變異。

KIAA0196基因是遺傳性痙攣性截癱8型的致病基因，為常染色體顯性遺傳方式。

SPG8型成年起病，一般在20～30歲之間起病，以雙下肢肌張力增高、痙攣步態為主要表現的單純型痙攣性截癱。

1999年Hedera等在分析一個白人HSP家系時在8q定位了一個新的常染色體顯性遺傳基因，兩點連鎖分析最大Lod值為5.51（θ＝0）。

該位點位於8q23-q24D8S1804到D8S1779大約6.2cm範圍內，命名為SPG8。

KIAA0196基因長約為59.7kbDNA序列，包含28個外顯子，編碼一種長度約1159aa的strumpllin蛋白，該蛋白的具體功能及變異蛋白的致病機制國內外未見相關研究報導。

目前國內未見SPG8型病例的報導，到目前為止國外文獻一共報導了7例SPG8型家系。

2007年Valdmanis等報導了4個HSP家系，並對其致病基因進行分析發現其均為SPG8型，且在巴西家系中發現在KIAA0196基因位於14號外顯子上c.1937G＞C的錯義突變；在英國哥倫比亞家系在KIAA0196基因位於15號外顯子上c.1956G＞T的錯義突變。

2013年deBot等報導了一荷蘭人家系中有10例患病的HSP病例，發現在KIAA0196基因位於17號外顯子上c.2087G＞C的錯義突變，為一新的致病突變位點。

本文報導的患者存在KIIAA0196基因上c.711＋3G＞A雜合剪切變異，這在國內外尚未見相關報導，可能為一新發現的致病突變。

HSP具體的發病機制尚不清楚，臨床表現複雜，目前尚無有效的治療方法，基因診斷有助於最後確診。