APACRS最前沿｜先天性白內障的致病基因與新致病位點

編者按

第30屆亞太白內障及屈光手術醫師學會年會暨18屆中國白內障學術會議於2017年6月1日在中國杭州國際會展中心盛大開幕。

會議期間將有400多位世界頂級眼科專家匯聚一堂進行學術交流。

此次大會中北京大學眼科中心李學民教授就「一個中國常染色體顯性遺傳先天性白內障家系致病基因的定位及突變研究」發表了精彩演講。

先天性白內障概況

先天性白內障是指出生時或出生後不久出現的晶狀體混濁，可表現為單純的單眼或雙眼晶狀體混濁，亦可伴有小眼球、小角膜、虹膜缺損等眼部異常，或累及多個系統。

先天性白內障可導致弱視、斜視、眼球震顫等，已成為兒童視力損害和盲的原因之一。

目前世界先天性白內障患病率為0.63/10000 ~ 9.47/10000。

先天性白內障發病機制

引起先天性白內障的病因主要有環境因素（包括外界環境和孕期母體環境）以及遺傳因素。

研究發現約1/3先天性白內障與遺傳因素相關。

目前已確定的遺傳方式包括：常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳、染色體的重複和缺失。

已報導的常染色體顯性遺傳相關致病基因約27個：CRYAA，CRYBA1/A3，CRYBA4，CRYBB1，CRYBB2，CRYBB4，CRYGC，CRYGD，CRYGS，GJA3，GJA8，MIP，BFSP2，MAF，HSF4，PITX3，FOXE3，EYA1，FTL，CCV，CTPP，CCNP，CCSSO，CTAA2，CCA1，CPP3，CHMP4B。

試驗設計路線

李學民教授團隊通過對患病家系進行家系調研掌握遺傳方式，對先證者進行外顯子目標區域捕獲測序發現潛在致病突變，對家系成員及健康對照進行Sanger測序進一步驗證致病突變，對共分離突變進行生物信息學分析，確定突變位點。

此外，通過構建野生型及突變型真核表達載體，轉染細胞，螢光顯微鏡觀察蛋白細胞定位，探討突變蛋白功能改變。

試驗結果

1.該家系遺傳方式為常染色體顯性遺傳。

2.GJA3c.197A＞G ( p.Y66C) 在家系患者中共分離，而在家系正常成員及健康對照中未檢測到。

3.致病基因突變位點生物信息學分析結果顯示：（1）多種屬胺基酸序列同源性比對結果示人GJA3蛋白66位的酪氨酸(Y)在不同物種中為高度保守；（2）GJA3蛋白的三維結構重建結果示GJA3p.Y66C 突變可導致GJA3蛋白三維結構由單體變為十二聚體；（3）潛在致病性預測結果示GJA3p.Y66C突變可能導致GJA3蛋白結構和特性破壞，存在潛在致病性。

4.GJA3野生型及突變蛋白定位結果示野生型多於包膜彌散分布，突變型多呈點狀聚集分布。

討論

在中國起源家系中，李學民教授等發現了GJA3基因新致病位點c.197A>G。

該位點的致病機制為突變蛋白的異常細胞定位，第一、二胞外域胺基酸序列為GJA3常見致病突變位點。

此外，由此推測十二聚體為GJA3蛋白常見的突變蛋白的寡聚體。

（來源：《國際眼科時訊》編輯部）

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