院士論壇 | 黃荷鳳院士：單基因遺傳病臨床診治策略

在「中國大陸輔助生殖技術成功應用三十周年健康生殖學術研討會」會議上，中國科學院院士，上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院院長，黃荷鳳院士讓我們了解到出生缺陷是世界各國公認的最為嚴重的公共衛生問題。

我國屬於出生缺陷高發國家，出生缺陷率高達5.6%。

由於人口基數巨大，因此出生缺陷病例總數龐大，每年新增出生缺陷人口近100萬，已嚴重影響我國人口素質、經濟建設和社會發展。

在出生缺陷患兒中，遺傳性出生缺陷占1/3，嚴重影響人口健康，但至今無有效的治療方法。

我國目前實行出生缺陷的三級預防措施，分別為在孕前、孕期和出生後採取措施以防止出生缺陷兒的發生，但由於傳統一級預防措施基本只局限在體檢和保健層面，無法從源頭上控制遺傳病患者的致病基因傳遞，造成了大量醫源性的流產和遺傳性出生缺陷兒的出生，給患兒、家庭和社會都造成了沉重的經濟和精神負擔。

針對遺傳性出生缺陷，開展以單細胞高通量檢測技術為核心的胚胎植入前遺傳學診斷(Preimplantation Genetic Diagnosis，PGD)。

通過相關技術的臨床轉化，創建主動、新型、精準和高效的遺傳缺陷孕前檢出、胚胎植入前主動阻斷的出生缺陷阻斷模式，形成有特色的積極性優生和防控關口前移的示範模式。

但以多發性畸形為例，如果缺少先證者遺傳檢查結果、精準表型信息及樣本，往往無法進行詳細的表型-基因型匹配，遺傳病因得到明確的機率大大降低，難以進行生殖干預（PGD或產前診斷）。

因此在臨床工作中，要極其注重病理學解剖和留取先證者樣本，進行多科室協作獲取患兒精確表型，為後續遺傳檢測提供寶貴材料，以便使遺傳病因得到明確，從而及時進行生殖干預，將疾病對家庭的傷害降到最低。

針對單基因遺傳病，診治要點為利用遺傳家系圖譜，根據遺傳方式分析可能的致病位點並行基因檢測，一旦明確致病位點即可通過胚胎著床前遺傳學診斷技術（PGD）進行精準篩查。

PGD是對胚胎或卵子行卵裂球/滋養層細胞或極體活檢，作染色體和/或基因學檢測，根據胚胎攜帶的遺傳變異，進行精準疾病分類和精準診斷，並將未攜帶染色體和基因異常的胚胎植入子宮使其出生健康嬰兒的方法。

PGD技術可以從根源上解決生育遺傳病問題，其通過只移植健康胚胎，從而可以一級預防遺傳性出生缺陷子代的出生，避免產前診斷有創性操作引發的出血、感染、流產的併發症風險，避免孕婦懷遺傳病胎兒時經受的身心損害，並且徹底阻斷了致病基因遺傳，真正實現了優生優育，是目前臨床精準醫學應用的典範。

報告中，黃荷鳳教授開篇強調在進行胚胎植入前遺傳學診斷的研究過程中，一定留下先證者的標本，為PGD提供參考。

先證者標本的留存，對產前診斷和胚胎著床前遺傳學診斷的重要性，上海啟動了重要的表型標本庫。

只有基因沒有表型，是無法分析的。

然後為我們舉了兩個例子：

案例1：前兩個孩子去世，準備生第三個孩子的家庭來醫院求助。

母親，1個疑似致病突變，1個意義未明確。

常染色體隱性。

母親帶有致病基因但沒表型。

丈夫無攜帶。

妻子尚無心肌病表型，無先證者詳細表型。

由於沒有先證者樣本，臨床很難判斷。

得到三點啟示：

啟示1，缺少先證者遺傳檢查結果，即使經過全外顯子測序，仍無法推定外顯不全、新發突變的可能；

啟示2，缺少先證者精準表型信息，無法進行詳細的表型-基因型匹配，無法識別部分檢出的基因變異，遺傳病因得到明確的機率大大降低；

啟示3，缺少先證者樣本，即使病因得到明確，但PGD需要可提供SNP單倍型分析的完整的家系樣本，PGD體系構建存在困難或需要更多的其他家系成員新恆遠，增加費用。

取樣本很不方便。

案例2：胎兒發育異常，問題出現在心臟，骨骼畸形，腎臟也有問題，沒有羊水，有微弱胎心。

24周，27歲孕婦，父母無表型，無羊水難於觀察。

羊水灌注，晶片分析。

臍血染色體核型和微陣列分析，未見異常。

引產，無異常。

屍檢報告和引產師描述不一致，性別是女性，並指，腎臟發育不良，胰腺增大，全身水腫，胎盤未成熟。

細節上提到保留的標本是否被福馬林泡過，是否會影響基因檢測。

對於新鮮標本，4度冰箱，一不要丟棄，二要做病理檢測。

特別提到人類表型標準術語（HumanPhenotype Ontology, HPO），使得在表型和基因型較好地對應，並可以有依據可以查。

強調臨床醫生不要做測基因的醫生。

從而可以詳細分析可能的結局和啟示。

全外顯子組測序檢出可解釋受檢者臨床表型的變異。

以表型為紐帶，最終建立識別引起患者表型的致病基因，而表型的獲取在於醫院和醫生，責任重大。

最後介紹了多發畸形病例，變異位點檢測結果分析，從臨床角度對應了基因測序的結果。

對比了Sanger方法和karyomapping方法。

用顏色比對，清晰對應易於分析。

在運行PGD中心兩年時間中，診斷了135種單基因遺傳病診斷標準。

疾病類型和分子診斷率涵蓋較全面，不同種類的遺傳病家庭喜獲了健康寶寶或成功妊娠。

截止2018年1月，已經出生單基因遺傳病PGD後健康新生兒22名，正在妊娠11名。

院士簡介

黃荷鳳

中國科學院院士，教授、主任醫師、博導、上海交通大學和浙江大學特聘教授。

上海交通大學醫學院附屬國際和平婦幼保健院院長、生殖中心主任、上海交通大學醫學院胚胎源性疾病研究所所長，生殖遺傳教育部重點實驗室主任。

擔任中國中西醫結合學會「生殖醫學」專業委員會主任委員、中國婦幼保健協會「生育保健」專業委員會主任委員，中國婦幼保健協會副會長。

精彩花絮

編輯整理：閔喆瑩 陳偉

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