基因和染色體異常導致不孕和流產

人類的歷史長河，源遠流長，奔流不息。

漫長的人類歷史表明人類的本能之一就是傳宗接代或延續香火。

正常情況下，人類在男歡女愛後就會孕育出後代。

但有時卻天不隨人意，甭管你多努力，香火就是續不上。

造成這種現象的原因有很多，如遺傳、免疫、感染、藥物等因素都可導致不孕不育。

而所謂不孕，指的是育齡夫婦沒有採用任何避孕措施，兩年內未能受孕；不育則是指雖有過妊娠，但均以流產或死胎結束。

據統計分析，全球不孕不育患者占育齡夫婦10%-15%，至少4000萬人罹患不孕不育症。

在古代，患有不孕不育症的女子，也許就只能忍受公婆的指責，旁人的非議，獨自承受沒有後代的痛苦，甚至還要面對被休回門的屈辱和難堪，抱憾終生。

但在科技如此發達的今天，不孕不育症已不再是不能治癒的頑疾，上面已經提到許多因素都可導致不孕不育，所以只要找到相應原因進行治療就可解決問題。

比如附件炎症，只要治癒了炎症，就有機會受孕。

而臨床上導致不孕不育的因素主要還是遺傳因素，所以今天就專門說說不孕不育的遺傳學基礎。

大家都知道生小孩是夫妻兩個人的事，男人提供精子，女人提供卵子，精子和卵子結合形成受精卵，受精卵在子宮壁著床，再在子宮住上幾個月就算大功告成。

如果上述過程的任何一個環節出現問題，比如無精、無卵，或者是有精子和卵子，但其數量和質量都有問題，均可導致不孕，或即便能懷孕，最終也會流產。

那麼是什麼原因導致無精無卵，或有問題的精子和卵子呢？

首先讓我們來看看精子和卵子的形成過程。

精子和卵子的形成涉及多次細胞分裂，並在不同階段由基因進行嚴格調控（見下圖，引自教材）。

圖中顯示的任何基因的突變均可造成精子和卵子形成異常，導致無精、少精，或無卵。

遺傳學研究表明男性Y染色體微小缺失可導致無精或少精，因為缺失部位含有AZF基因，為精子發生的調控基因，約10%的男性不孕是由這個原因造成的。

Y染色體微缺失可以通過PCR方法檢測出來（見下圖，引自教材）。

研究顯示女性的X染色體異常或基因突變會引起卵巢早衰，卵巢早衰會使卵子形成障礙，並導致女性40歲前絕經。

對於無精或無卵夫婦，可採取借用別人的精子或卵子進行體外受精的治療措施來滿足他們的生育願望。

染色體畸變會造成精子或卵子異常，有問題的精子和卵子受精可導致臨床上常見的流產或死胎。

染色體畸變分數目畸變和結構畸變。

數目畸變是指比正常數目多或少一條或幾條，如臨床上最常見的21三體指的是21號染色體比正常人多了一條。

結構畸變是指染色體出現易位、倒位、缺失和重複等。

含有畸變染色體的精子或卵子可導致不孕，或即便能受孕，但隨後發生流產或死胎的幾率很高。

下面以臨床上比較常見的染色體相互易位為例來說明異常精子或卵子是如何形成的。

下面兩圖（引自教材）顯示兩條染色體之間發生了相互易位（箭頭所示），即兩條染色體的遠端斷裂，然後交換位置後再連接。

儘管這樣的個體沒有遺傳物質的丟失，因而不會有疾病發生，但這樣的個體所形成的精子或卵子卻大部分含有畸變染色體，因而會導致不孕、流產或死胎。

具體而言，這樣的個體可產生18種精子或卵子，但只有其中的兩種情況受精後可出生正常後代，其它的16種都可導致不孕、流產或死胎，其異常的比例相當高。

儘管這樣的個體有生育正常後代的機會，但其流產風險非常高。

一般來說，如果懷孕早期沒有發生流產，則預示胎兒染色體沒有問題，但為確信胎兒染色體正常，建議在妊娠中期做羊水染色體核型分析，此外也可以用新一代測序技術進行染色體數目和微缺失微重複檢測。

對於不孕或有多次流產史的夫婦，建議採用體外受精，胚胎培養，然後對胚胎進行染色體分析，最後選取正常的胚胎植入子宮壁，以幫助完成生育。

除了相互易位外，染色體倒位的發生頻率也比較高。

同染色體易位的情況類似，有倒位的個體表型也正常，但這樣的個體所形成的精子或卵子有一部分含有畸變染色體，所以這樣的個體也可發生一定頻率的不孕、流產或死胎。

據統計分析，不孕不育患者中5-10%由染色體數目或結構異常造成，而在自然流產胎兒中則有高達20～50%是由染色體異常所致。

那麼出現了不孕不育該怎麼辦？

首先，我們必須要查清原因。

上面我們已提到導致不孕不育的原因是多方面的，故而應儘可能地將各個方面都要仔細排查一下。

在遺傳方面，我們可對流產胎兒和問題夫婦進行染色體數目異常和微缺失微重複的檢測，這個要藉助新一代測序技術才能完成。

當然問題夫婦也可進行外周血常規染色體核型分析或高分辨染色體核型分析，這種方法比測序法便宜，但異常的檢出率低一些。

找到原因後，我們再根據不同情況採取相應措施，如植入前遺傳篩查（preimplantation genetic screening, PGS）和試管嬰兒（見下圖，引自教材）等，避免或幫助降低不孕不育的風險。

參考文獻：

Chang LJ, Chen SU, Tsai YY, Hung CC, Fang MY, Su YN, Yang YS. An update of preimplantation genetic diagnosis in gene diseases, chromosomal translocation, and aneuploidy screening. Clin Exp Reprod Med. 2011；38:126-34.

Ou J, Wang W, Feng T, Liao L, Meng Q, Zou Q, Ding J, Zheng A, Duan C, Li P, Liu Q, Lin C, Li H. Identification of small segmental translocations in patients with repeated implantation failure and recurrent miscarriage using next generation sequencing after in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection. Mol Cytogenet. 2015；8:105.

Xu J, Fang R, Chen L, Chen D, Xiao JP, Yang W, Wang H, Song X, Ma T, Bo S, Shi C, Ren J, Huang L, Cai LY, Yao B, Xie XS, Lu S. Noninvasive chromosome screening of human embryos by genome sequencing of embryo culture medium for in vitro fertilization. Proc Natl Acad Sci USA. 2016；113:11907-12.