功血指南中無排卵功血的治療要點解讀

(一) 止血

有三種止血方法：性激素止血，刮宮，輔助治療。

性激素止血包括三種方法：子宮內膜脫落法(俗稱藥物刮宮) 、子宮內膜修復法、子宮內膜萎縮法。

下面分述上述止血方法。

1. 性激素

1) 子宮內膜脫落法 孕激素用在子宮內膜脫落法，孕激素止血的機制是使雌激素作用下持續增長的子宮內膜轉化為分泌期，並有對抗雌激素作用，使內膜不再增厚。

停藥後子宮內膜脫落完全，可起到藥物刮宮的作用，從而達到止血效果。

指南中描述：

子宮內膜脫落法適用於血色素＞80g/L、生命體徵穩定者。

用法如下：

① 黃體酮：20～40mg，肌肉注射，每日1次，×5天左右。

② 地屈孕酮（達芙通）：10mg，每日2次，×10天。

③ 口服微粒化孕酮（琪寧）：每日200mg～300mg，×10天

④ 醋酸甲羥孕酮（MPA）：每日6～10mg，×10天

解讀:

隨機對照試驗已表明孕激素控制月經周期方面優於其他藥物，對於月經不規律或無排卵的患者服用孕酮應該在10～12天。

一般停用孕激素2～7天出現撤退性出血，如果未出現撤退性出血或持續不規則陰道出血，需要對診斷重新評估，包括是否存在早期妊娠，必要時行相關的內科檢查。

指南中關於子宮內膜脫落法的幾種方法中，肌注黃體酮和口服醋酸甲羥孕酮的方法較為常用，但對口服微粒化黃體酮和地屈孕酮的用法很多臨床醫生會有些陌生。

孕激素口服活性較低，為了克服這個問題，提高孕激素在腸道的吸收，研製了微粒化的孕酮製劑，優點是它是一種天然的孕激素，缺點是半衰期短而且價格較貴。

天然製劑孕酮僅在微粉化後才能在消化道被吸收，口服200mg微粉化孕酮後2～4hrs，Cmax為13.4±3.6ng/ml。

在小腸和首過肝臟時迅速代謝為多種孕烷醇酮、孕烷二醇(酮)類物質而失活，生物利用度僅為肌內注射25mg孕酮的8.6%。

半衰期為18.3±3.5hrs。

20種代謝產物中有4種能結合γ-氨基丁酸受體，引起鎮靜催眠的副作用」。

微粉化孕酮還有經陰道持續釋放的栓劑(crinone)，因存在「子宮首過效應」，血藥濃度雖低於肌內注射途徑，但子宮內膜轉化效應卻良好，缺點是可能有局部刺激反應。

北京協和醫院曾對58名孕激素缺乏的患者口服兩種劑量的黃體酮膠丸（琪寧），對孕激素作用進行比較。

患者以開放隨機法分為兩組，每組29名患者。

一組服用琪寧300mg，每日一次，連服10天；另一組服用琪寧200mg，每日一次，連服12天。

服用300mg琪寧9天後，血清孕酮水平可達71.80nmol/L，服用200mg琪寧，血清孕酮水平可達42.05nmol/L。

早在20世紀80年代，協和醫院曾對中國41名月經周期正常的婦女進行性激素的測定，黃體期峰值孕酮水平為50.41nmol/L。

由此可見，每天200mg琪寧基本可以達到治療目的，可根據患者的具體情況決定用藥方案。

地屈孕酮與孕酮結構的比較，是一個最接近天然孕酮的結構，所差的是6-7位原子之間多了1個雙鍵，9碳原子的氫由α→β，10碳原子甲基β→α，因此它是一個扭曲的孕酮的結構，所以在結構上最接近天然孕酮。

為探索地屈孕酮調經止血的用法和效果，北京協和醫院2005年曾對6l例各類孕酮缺乏引起的月經失調患者採用地屈孕酮治療1～6個周期，共計129個周期。

功血止血組平均為周期第23.71天，功血調經組平均為周期第24.8l天起始用藥，稀經、閉經則各為第52.2天、第127.3天。

56例(91.8%)劑量皆為20mg/d，10天。

第2～6個周期的68個周期中，起始日為平均周期第15～23天閉經組為平均周期第61.6天。

為減少患者經濟負擔，27周期(39.71%)日劑量減少為10mg，用藥10天。

結果：除2例雌激素水平過低而無反應外，96.7%的病例98.4%的周期在停藥後平均4.13天都出現平均持續6.37天的撤退性出血。

7例功血出血期患者順利止血。

除上述5個月經第11起始周期外，其餘周期撤血都在停藥5～7天之間出現，持續6.17±1.4天。

20mg/d，10天組與10mg/d，10天組停藥撤血日與撤血持續天數差異無顯著性。

2) 子宮內膜修復法雌激素應用於子宮內膜修復法，大劑量雌激素可迅速促進子宮內膜生長，短期內修復創面而止血，適用於出血時間長、量多致血色素＜80g/L的青春期患者。

指南中描述：

子宮內膜修復法用法如下：

①苯甲酸雌二醇：初劑量3～4mg/日，分2～3次肌注。

若出血明顯減少，則維持；若出血量未見減少，則加量。

也可從6-8 mg/日開始。

出血停止3天後開始減量，通常每三天以1/3遞減。

每日最大量一般不超過12mg。

②結合雌激素（針劑）25mg，靜脈注射，可4～6小時重複一次，一般用藥2～3次，次日應給予口服結合雌激素（倍美力）3.75～7.5mg/日，並按每三天減量1/3逐漸減量。

亦可在24～48小時內開始服用口服避孕藥。

③結合雌激素（片劑）1.25mg/次，或戊酸雌二醇（補佳樂）2mg/次，口服，4～6小時1次，血止3日後按每3日減量1/3。

解讀：

在應用子宮內膜修復法治療功血的過程中，應注意減量原則，即每次減量不超過原用量的1/3。

因為減量過大，會有出血情況發生。

即使按照每三天減量1/3逐漸減量的原則，也可能發生出血，則需按減量前的劑量服藥。

在指南中提到苯甲酸雌二醇和結合雌激素的用藥方法， 但目前市場已無結合雌激素，苯甲酸雌二醇也少見，所以在今後的指南中可以將這部分內容刪除。

目前常用的藥物為補佳樂。

雌激素療法在血色素增加至100g/L以上或患者可以承受一次月經樣出血後，不能直接停用雌激素，必須加用孕激素撤退。

3) 孕激素內膜萎縮法

指南中描述：

高效合成孕激素可使內膜萎縮，從而達到止血目的，此法不適用於青春期患者。

炔諾酮（即婦康片0.625mg/片）治療出血量較多的功血時，首劑量5mg，每8小時一次，血止2～3日後每隔3日遞減1/3量，直至維持量每日2.5～5.0mg。

持續用至血止後21日停藥， 停藥後3～7天發生撤藥性出血。

也可用左訣諾孕酮1.5～2.25mg/d，血止後按同樣原則減量。

解讀：

婦康片為19-去甲睪酮的衍生物，具有雄激素的活性，故此法不適用於青春期患者。

因為目前避孕藥在功血的治療中應用得比較普遍，所以婦康片在臨床治療中用得越來越少。

但在很多基層醫院沒有更多的藥物可選擇時，此法仍在應用。

在指南中描述：

用藥方法及用藥劑量根據不典型增生的程度而有區別。

輕度不典型增生治療可參考複合增生的治療。

中、重度不典型增生者應連續用藥。

各作者報導的激素用量不一致。

以醋酸甲羥孕酮（MPA）為例，量小者每日僅10～30mg，量大者每日200mg～400mg～800mg，多數每日應用250mg～500mg。

也可使用醋甲地孕酮每天40mg～160mg口服，或18甲基炔酮每天1mg～3mg，或己酸孕酮250mg肌注，每3～7天注射1次。

解讀：

孕激素內膜萎縮法在臨床中也經常用於治療子宮內膜增生，子宮內膜增生是一種子宮內膜的病理改變，是一種器質性疾病。

但是這種器質性疾病又通常是由內分泌紊亂造成的，其中雌激素起到了關鍵作用，而形成了子宮內膜增生之後，又可以造成子宮不規則出血，形成月經紊亂，這種亦因亦果的關係，正是婦科內分泌疾患的特徵。

目前，孕激素治療子宮內膜增生的劑量尚未統一。

俞梅等分析對不典型性子宮內膜增生患者孕激素治療平均治療達緩解時間為3～11個月。

在Wheeler等的研究中治療時間為9個月，其發現治療7～9個月後若仍表現細胞不典型增生，最後的治療也沒有很好地改善。

輕度不典型增生一般對藥物反應好，療效快，3～6個月病變可消退，妊娠率高。

中、重度不典型增生，特別是重度不典型增生，對藥物反應較差、較慢，6個月後病變才有好轉或消退，停藥後還可能再發，需要再次治療。

4) 複方短效口服避孕藥

目前口服避孕藥治療功血已經被很多臨床醫生認可，因為它止血速度快，適用於長期而嚴重的無排卵出血。

目前使用的是第三代短效口服避孕藥，如媽富隆、敏定偶或達英-35，用法為每次1－2片，每8-12小時一次，血止3天後逐漸減量至1天1片，維持至21天周期結束。

（二）調節周期

止血後的調節周期十分重要，因為無排卵型功血的原因是無排卵，而我們前期治療所採用的各種方法，無論是孕激素、雌激素還是口服避孕藥均無法使患者恢復排卵，患者將保持無排卵狀態。

因而血止以後如放任患者，將很有可能再次發生無排卵型功血，止血後的調整周期十分重要。

指南中描述：

採用上述方法達到止血目的後，因病因並未去除，停藥後多數復發，需隨後採取措施控制周期，防止功血再次發生。

1．孕激素：可於撤退性出血第15天起，使用地屈孕酮10mg～20mg/天×10天，或微粒化孕酮200mg～300mg/天×10天，或甲羥孕酮4mg～12mg/天，每日分2～3次，連用10～14天。

酌情應用3～6個周期。

2．口服避孕藥：可很好控制周期，尤其適用於有避孕需求的患者。

一般在止血用藥撤退性出血後，周期性使用口服避孕藥3個周期，病情反覆者酌情延至6個周期。

應用口服避孕藥的潛在風險應予注意，有血栓性疾病、心腦血管疾病高危因素及40歲以上吸菸的女性不宜應用。

解讀：

這裡需要解釋何為「酌情」。

因為功血患者往往病史較長，治療可能是一個較為漫長的過程，所以這一點在患者就診時需要告知患者，否則很多患者認為治療一兩次就可治癒，月經剛正常就停止治療，導致功血反覆發作。

「酌情」是指根據患者病情輕重決定治療的療程，如果第一次出現功血，且貧血不嚴重，可應用3個周期。

如果反覆發生功血，或貧血尚未糾正，可延長至6個周期，甚至更長。

停藥後建議患者測量基礎體溫，如果基礎體溫雙相，則提示有排卵，如單相仍需繼續治療。

如果沒有條件測量基礎體溫，停止治療後1～2個月無月經來潮，應該繼續治療。

由此可以看出，對病人的宣教很重要。

一項隨機對照試驗顯示患者服用含30ug炔雌醇的避孕藥，與基線比較月經量可減少43%；兩項長期病例對照研究發現，服用避孕藥者很少出現月經量多或貧血的狀況。

除此以外，避孕藥的優點包括避孕和減輕痛經。

所以如有需要避孕或痛經較重的患者更為適合。

突破出血的問題是患者不能堅持服用避孕藥最常見的原因，這種情況大多發生在治療的最初幾個月，大於90%的患者的出血模式並沒有受此影響。

指南中描述：

3．雌、孕激素序貫法：如孕激素治療後不出現撤退性出血，考慮是否內源性雌激素水平不足，可用雌、孕激素序貫法。

絕經過渡期患者伴有絕經症狀且單純孕激素定期撤退不能緩解者，按《絕經過渡期和絕經後激素治療臨床應用指南》處理。

4．左炔諾孕酮宮內緩釋系統（LNG-IUS）：可有效治療功血。

原理為在宮腔內局部釋放左炔諾孕酮，抑制內膜生長。

解讀：

由於雌激素水平不足而不能出現撤退性出血，可採用雌、孕激素序貫法，例如：補佳樂1～2mg/日，連用21～28天後10～14天加用安宮黃體酮4～6 mg/日，停藥2～7天再開始一個新周期。

但這種狀況極少或基本不可能出現在功血患者中，因而人工周期治療在無排卵型功血止血後的周期調整中基本不用。

只有對於鄰近絕經的無排卵功血患者，存在有絕經相關症狀時，可酌情添加雌激素，以緩解症狀。

如果確實發生單用孕激素無法撤退出血的情況，要考慮是否已經發生卵巢功能衰竭。

左炔諾孕酮宮內節育環（左炔諾孕酮宮內緩釋系統），左炔諾孕酮宮內緩釋系統節育環在歐洲國家已經應用了10餘年，近幾年在我國也開始應用於臨床，得到廣泛的認可。

左炔諾孕酮宮內緩釋系統為T形塑料支架，縱臂有19cm，內含52mg LNG儲庫，每天釋放20ug左炔諾孕酮， 原理為在宮腔內局部釋放左炔諾孕酮，抑制內膜生長。

一次放置可維持5年有效。

左炔諾孕酮宮內緩釋系統通過宮內釋放系統在宮腔內給藥。

使激素直接釋放進入靶器官，使用很低的日劑量。

左炔諾孕酮宮內節育環系統在宮腔內主要發揮局部孕激素作用。

對子宮內膜有很強的抑制作用，使月經出血量及持續時間減少，月經血量減少甚至月經過少或閉經，又能使受精卵無法著床。

血流時間縮短，抑制精子在輸卵管內的活動，抑制精子與卵子結合，使宮頸黏液變稠，精子與卵子難以結合。

功能性子宮出血病情易復發，口服藥物治療有局限性．左炔諾孕酮宮內緩釋系統治療月經過多有效且物有所值。

可治療特發性月經過多、無排卵月經過多、繼發性月經過多等。

左炔諾孕酮宮內緩釋系統置入婦女體內後的一個重要變化就是月經模式的變化。

尤其是放置後幾個月，經常會有點滴出血，典型的月經改變有月經量減少、月經稀發、閉經和經期間不規則出血。

放置左炔諾孕酮宮內緩釋系統後，最初3個月左右可能有經期不規則或點滴出血，經血量逐漸減少，痛經減輕；6月後經量明顯減少(減少85％) 。

研究顯示，部分婦女可發生閉經，1年後閉經發生率增加，可達20％以上，但是對全身內分泌無明顯影響。

國外研究顯示，應用左炔諾孕酮宮內緩釋系統一年後對子宮和卵巢的體積無影響。

左炔諾孕酮宮內緩釋系統引起的閉經，並不等同於絕經，左炔諾孕酮宮內緩釋系統引起閉經的作用機理是只是由於激素作用，抑制子宮內膜的增厚，是藥物對子宮內膜的局限性抑制作用，是可逆的，對卵巢功能影響不大，卵巢仍能正常分泌激素，並不影響婦女的排卵。

取出左炔諾孕酮宮內緩釋系統後，由於終止激素對宮腔的作用，婦女月經功能可以很快恢復。

（三）手術治療對於藥物治療療效不佳或不宜用藥、無生育要求的患者，尤其是不易隨訪的年齡較大者、及病理為癌前期病變或癌變者，應考慮手術治療。

如子宮內膜去除術、子宮切除或子宮動脈栓塞術。

指南中描述：

子宮內膜去除術適用於激素或藥物治療無效或復發者，尤其適用於無生育要求的有排卵型月經過多患者，並可同時剔除黏膜下子宮肌瘤。

指南附件2中描述：

子宮內膜去除術可通過各種方法直接破壞子宮大部分或全部內膜和淺肌層，使月經減少甚至閉經，達到治療功血的目的。

適用於藥物治療無效、不願或不適合子宮切除術的患者。

解讀：

子宮內膜去除術在臨床應用已經20多年，有幾項超過6.5年的研究顯示臨床滿意率大約85%。

在這個過程中，大約10%的患者進一步行子宮切除術，還有10%的患者由於第一次手術失敗而再次行子宮內膜去除術。

子宮內膜去除術是指通過物理或化學的方法破壞或切除子宮內膜及其下方的淺肌層組織，防止子宮內膜再生，從而控制子宮的過度出血，使得月經量減少甚至閉經。

子宮內膜去除術發展至今，有第一代和第二代子宮內膜去除術。

第一代子宮內膜去除術包括雷射子宮內膜去除術，經宮頸子宮內膜電切術， 滾球或滾筒電極電凝子宮內膜去除術。

第二代子宮內膜去除術，包括熱球子宮內膜去除術，熱水循環子宮內膜去除術，子宮內膜射頻消融術，微波子宮內膜去除術等。

隨著宮腔鏡技術的不斷成熟，使得宮腔鏡檢查成為明確異常子宮出血原因的首選方法，在宮腔鏡直視下用環狀電極切除子宮內膜，臨床已應用20餘年，技術相對成熟，是當前子宮內膜去除最為常用的方法

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