新技術上臨床，簡單實驗也能發8分

作者：Karry

看到這樣一篇把先進的技術應用到臨床的文章，小編真的是欲罷不能，讚嘆不已，發現做研究型醫生還真的還挺有意思的。

這次分享的文章Utility of Genomic Analysis In Circulating Tumor DNA from Patients with Carcinoma of Unknown Primary，發表在CANCER Research （IF=8.55）上。

（回復170825可下載，一周有效）

循環腫瘤DNA（以下簡稱ctDNA），早在1987年就從腫瘤患者的外周血中分離出來。

近年來隨著二代測序技術（Next Generation Sequencing, NGS）的飛速發展，個體化治療（精準醫學）火遍國內外，也使得ctDNA檢測在臨床應用中意義越來越大。

可想而知，ctDNA檢測與傳統的腫瘤活檢組織進行測序相比，具有無可比擬的優勢。

ctDNA檢測只需要採集數毫升血液樣本即可，比腫瘤組織活檢操作簡單、安全、患者接受度高。

而大家都知道，腫瘤具有明顯的異質性，即使是同一個腫瘤組織，也存在多種類型的基因變異，而ctDNA檢測能夠一次性檢測到多種基因變異。

此外，腫瘤治療過程中經常發生耐藥，多由於其分子遺傳學特點會發生改變所致，而ctDNA檢測的諸多優點也使得多次取樣變得容易，因此ctDNA檢測更容易用於治療過程的療效監測。

ctDNA檢測是個好方向！

再來看研究的疾病是原發灶不明癌（Carcinoma of Unknown Primary, CUP），就是那種不知道哪來的腫瘤。

研究表明大約60%的CUP為良好/中度分化的腺癌，30%為分化不良的腺癌，5%為上皮癌，1%為神經內分泌腫瘤。

這麼多種類型，但是對於CUP的治療目前主要是以鉑劑為基礎的聯合化療法，而應答率只有20%-40%，中位生存時間也很短6-8個月。

很顯然，這並不符合目前倡導的精準治療。

要想精準治療，首先要精準診斷。

測序技術的發展讓醫生得以換一種診療思路，可以繞過難以找得到的原發灶，直接進行基因診斷，找到哪些基因出了問題，再進行各種分子、免疫治療。

這就是本研究的切入點，其實是把複雜的問題簡單化，尋找根源，忽略過程。

而這篇文章所使用的方法，真的簡單到不能再簡單了！只有NGS，對腫瘤相關基因進行檢測！材料也只有442例CUP患者的外周血。

接下來就來瀏覽一下研究者都做了哪些分析。

1、CUP基因組改變的情況

這部分對CUP患者的ctDNA檢測結果進行了系統的描述，包括檢測到了基因組改變的患者數目，錯義突變、插入、缺失、擴增、融合等各種類型變異的數目，明確有致病性的變異數目（768個），致病意義不明的變異數目，攜帶1個、2個或以上變異的患者數目。

接下來就是對檢測到的基因改變按照基因分別進行統計，如圖所示，觀察到CUP患者中最常發生改變的基因是TP53，KRAS，PIK3CA，這和先前對CUP轉移灶活檢組織的研究結果比較一致。

2、89.6%的明確致病性基因改變可能有針對性治療方案

對檢測到明確致病性基因改變的基因進行分類統計，主要根據信號通路，而針對這些信號通路，如酪氨酸激酶、MAPK、PI3K、細胞周期相關通路上的基因的變異，理論上大部分（98%，753/768）都有靶向治療方案，可以治療63.8%（282/442）的CUP患者。

振奮人心！

3、442例CUP患者基因組改變的特殊性

攜帶1個基因改變的290例CUP患者中，約12%的CUP患者攜帶相同的分子改變；而攜帶2個及以上基因改變的CUP患者，沒有攜帶相同分子改變的患者。

這也提示在CUP患者的臨床治療中，聯合多種靶向藥物治療才能有效改善臨床結局。

4、病例1，ctDNA測序監測腫瘤治療過程中基因組改變動態變化

評價一項醫學研究是否有意義，最終都要拿到臨床上來檢測。

研究者舉出了兩個臨床實例。

上圖中為一例60歲老年CUP女性患者，在疾病過程中共進行了5次ctDNA檢測。

開始治療前進行一次ctDNA檢測，發現了MYC和JAK2基因突變，根據這一結果開始了吉西他濱和順鉑治療，觀察到治療後腫瘤體積減小，MYC、JAK2突變減少消失，但是出現了其他基因變異，APC, NF1, KIT, AR和STK11。

於是增加了帕唑帕尼治療，由於順鉑毒性作用停止了順鉑治療，有意思的是停用順鉑之後MYC基因突變又重新出現。

這個病例很好地說明了ctDNA檢測對腫瘤治療過程中動態監測作用。

5、病例2，根據ctDNA檢測結果進行相應免疫和靶向治療CUP患者

病例2，是一名82歲老年男性腺癌患者，原發灶不明，有肝臟和淋巴結轉移。

ctDNA檢測到KRAS G12D和MLH1 R389W突變，根據這一檢測結果給予曲美替尼（MEK通路抑制劑作用於下游的KRAS）和納武單抗（細胞周期檢測點抑制劑，與MLH1活性有關）。

可以發現患者在第8周時有部分應答和CA19-9腫瘤標誌物下降。

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