原來如此｜如何看待反覆流產中的免疫治療？

中國醫學科學院北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科 郁琦

1月26日，浙江省衛生計生委通報浙江省中醫院愛滋病毒院內感染重大醫療事故，事件引起社會各界廣泛關注。

除事件涉及的不規範操作等問題外，患者本身接受的「生殖抗體免疫治療」的有效性、安全性問題也值得思考。

這種曾被使用、而後被國外藥監部門叫停的治療方法，目前在國內醫院（甚至包括一些三甲醫院）卻仍被使用。

那麼，一些醫生對該療法的認知是否準確？本期「原來如此」欄目邀請北京協和醫院婦產科副主任郁琦教授解析反覆流產免疫治療是否有據可依。

反覆流產的定義及病因

定義 多次自然流產可稱為反覆流產（RPL）。

對於RPL的定義，世界各國略有差異：美國生殖醫學學會（ASRM）的標準是，2次或2次以上失敗妊娠；英國皇家婦產科醫師學會（RCOG）則定義為，有生育史的女性出現2次或2次以上連續自然流產，無生育史的女性出現3次或3次以上連續自然流產。

在我國，通常將3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱為反覆流產，但大多數專家認為，連續發生2次流產即應加以重視，並予以評估，因其再次出現流產的風險與3次流產者相近。

病因 RPL病因複雜，容易復發，加之我國目前高齡生育人數增加，RPL會進一步延緩生育年齡，隨之將帶來一系列更複雜的遠期問題。

約50%RPL患者的病因是可以解釋的：大多數系遺傳缺陷所致；其他已知病因包括解剖結構異常、內分泌失調、生殖道感染、自身免疫疾病等。

但在另外50%的病例中，病因仍不清楚，稱為不明原因性RPL。

較多研究結果顯示，大量原因不明的妊娠失敗，是母親對胎兒體內的父系抗原產生同種異體免疫反應的結果。

目前已知這一免疫調節過程涉及母-胎介面滋養細胞的人白細胞抗原（HLA）-G、HLA-C和HLA-E的表達，蛻膜自然殺傷細胞及其相關免疫抑制因子的表達等。

同時，母體血清中存在一種或幾種能夠抑制免疫識別和免疫反應的封閉因子，也稱「封閉抗體」。

如果封閉抗體缺失或「失職」，母體免疫耐受狀態出現失衡，胚胎會遭受母體的免疫攻擊而被排斥。

但是目前針對封閉抗體的檢查方法本身並不準確，還不能作為檢測指標。

反覆流產的免疫療法

主動免疫治療 針對RPL的免疫治療始於1981 年，美國兩位醫生開始對封閉抗體缺乏的RPL患者進行淋巴細胞免疫治療（LIT）。

其採用患者丈夫或無關第三者外周血中提取的淋巴細胞進行主動免疫治療，目的是使患者體內產生封閉抗體。

結果顯示，接受治療的4名妊娠期患者有3名妊娠成功，分娩出健康嬰兒。

此後陸續有文章提出，免疫治療能夠顯著提高成功妊娠及生育的比例，引起廣泛關注。

被動免疫治療 除上述主動免疫方式外，還有應用靜脈丙種球蛋白（IVIG）被動免疫治療RPL的方式，其治療機制為降低細胞毒性T細胞的毒性和數量、增強或增加抑制性T細胞的功能和數量、降低自然殺傷細胞毒性、調節細胞因子平衡等。

這種治療方式作用效果快，但維持時間短，且存在很大爭議。

有小型對照試驗證實這種方式對於反覆流產安全有效，但亦有學者認為應用IVIG治療是無效的，且存在治療指征不明確、缺乏合理用藥方案以及劑量、潛在血源性感染風險、價格昂貴等問題。

RPL免疫治療：猜想有餘，證據不足

兩種RPL免疫治療方法在全球已應用多年，但由於相關研究均存在各自的研究缺陷，導致其療效差異顯著。

而且隨著RPL免疫治療的廣泛開展，質疑聲也越來越多——此方法的提出只是一種源自「臨床經驗」的猜想，一直未被證實。

鑒於爭議較大，國外開展了許多大型臨床試驗以期證實免疫治療RPL是否有效。

• RPL免疫治療研究進展

規模較大的一項對照試驗為1999年《柳葉刀》（Lancet）雜誌發表的一項研究。

該研究納入171例RPL女性，86例接受免疫治療，85例接受安慰劑治療。

結果顯示，接受免疫治療的受試者中，31例成功妊娠，成功率為36%。

然而，接受安慰劑治療的受試者中，有41例成功妊娠，成功率為48%，反而高於免疫治療組。

隨後陸續有研究進一步證實了該結果。

由於效果不確切，且操作過程中極易造成交叉感染，2002年，美國食品與藥物管理局（FDA）在美國叫停該療法。

2011年，RCOG發表指南，認為LIT和IVIG等免疫療法不能顯著提高RPL患者活產率，因此不建議對RPL患者常規行免疫治療。

Up to Date資料庫最後更新於 2017 年 1 月 20 日的相關條目中，也明確指出，免疫治療對於RPL患者無效。

綜合來看，目前權威研究一致認為，對於RPL來說，免疫治療無效。

中國在20世紀90年代末開始初步試驗針對RPL的不同方式免疫治療。

其實早在1991年，一項來自台灣的針對中國患者的研究就已指出，免疫治療對RPL的療效並不確定。

但直到目前，國內絕大多數關於RPL免疫治療的文獻所得出的結論都是「安全可靠」，且其妊娠成功率普遍高於國外研究。

• 面臨問題與挑戰

RPL免疫治療最早起源於美國，但是由於效果不明顯以及存在安全性問題而被叫停。

國內許多醫生也僅僅是依據個人經驗推斷其有效，並沒有大規模臨床對照試驗的循證醫學證據證實其療效。

如今，RPL免疫治療仍舊面臨如下諸多問題：機理不清、可能存在交叉感染風險、各研究結果差異較大（有些研究的對照組接受附加治療，如肝素和阿司匹林，還有些研究的對照組無任何治療）。

雖然理論上免疫治療對於RPL可能有一定作用，但目前其確切治療方法和治療效果尚不明確，作為其療效評價指標的「封閉抗體」的準確性尚不確定，免疫治療能夠改善患者哪些指標也不清楚。

如果想驗證或者改進RPL免疫治療方法而進行臨床研究，應當嚴格按照臨床試驗審批流程，做到患者充分知情同意，還要告知相關風險，如感染血液傳播疾病風險等。

《中國醫學論壇報》3月2日A3，「原來如此」欄目