案例淺析——伴Ph+的MPAL（髓/T雙表達）or慢粒急性變？

陳楠 陳朴 復旦大學附屬中山醫院檢驗科

一、病史回顧

患者女，59歲，因「白細胞升高9月余，乏力伴夜間發熱1周」入院。

9月余前患者體檢時查血常規發現白細胞升高，WBC：17×10^9/L。

1周前因乏力、發熱至當地醫院查血常規WBC:61.27×10^9/L；RBC:3.81×10^12/L；Hb:103g/L；PLT:75×10^9/L。

超聲示多發淋巴結腫大，體格檢查未見明顯異常。

二、入院檢查

血常規

WBC:56.69X10^9/L；RBC:3.57X10^12/L；Hb:94g/L；PLT:68X10^9/L；外周血塗片見61%原幼細胞，及少量幼粒細胞。

形態學檢查

骨髓有核細胞增生活躍，髓象中原幼細胞占69%，此類細胞體積中等，直徑約20-30微米，呈圓形或橢圓形，部分有偽足拖尾，胞核呈圓形或橢圓形，部分有切跡凹陷，核染色質緊密略粗糙，核仁1-3個隱約不清，胞漿量中等偏少，呈淡藍色，漿內無顆粒（見圖1）。

粒系增生欠活躍，以中性分葉核為主。

紅、巨二系增生受抑。

外周血見63%原幼細胞（見圖1C），能見幼粒細胞。

POX、PAS、NAE+NaF染色原幼細胞均呈陰性（見圖1 D、E、F、G），提示急性白血病。

建議：進一步完善MIGM分型。

骨髓免疫分型

以CD45/SSC設門，異常細胞占65%，免疫表型如下：CD45（dim）、CD13（+）、CD33（+）、CD117（+）、CD71（+）、CD38（+）、HLA-DR（+）、CD56（+）、CD34（+）、cytoCD3（+）、CD2（+），其餘均不表達。

見下圖：

白血病融合基因：BCR-ABL融合基因定性: 陽性；BCR-ABL210 RNA: 7.20×10⁵copies；BCR-ABL210定量: 166.67%。

腹部CT：脾大，後腹膜、腹股溝等多處深部淋巴結腫大，建議進一步檢查。

臨床初步診斷：急性白血病

三、討論

此病例為中年女性患者，以白細胞升高起病，病程較長，血常規提示白細胞顯著升高，見大量原幼細胞，且伴血紅蛋白、血小板進行性減低，呈典型「兩低一高」。

後行骨髓形態學檢查示以原幼細胞增生為主，POX、PAS、NAE、NAE+NaF染色均呈陰性，提示急性白血病，根據形態及細胞化學染色傾向急淋可能，建議進一步完善MIGM分型以明確診斷。

骨髓流式細胞術檢查示原始細胞區域見65%的異常細胞，共表達髓系及T淋巴細胞標記（髓：CD13、CD33、CD117；T：cytoCD3、CD2），且根據圖形分布為一群細胞，考慮髓/T雙表達急性白血病。

後行骨髓及外周血融合基因檢測示BCR-ABL陽性（BCR-ABL210），故考慮伴Ph+的混合表型急性白血病（髓/T雙表達）可能，但結合臨床慢性粒細胞性白血病急淋變不能除外。

為什麼該患者診斷為伴Ph+的混合表型急性白血病（髓/T雙表達）可能，還需考慮慢性粒細胞性白血病急淋變不除外呢？

混合表型急性白血病（Mixedphenotype acute leukemia ，MPAL）作為一種罕見的白血病，既往僅依賴形態學檢查很難將其準確鑑定分型。

隨著流式細胞術的廣為推行，人們逐漸對其有了深入的認識。

MPAL為非單一表型的急性白血病，即包含了雙表型抗原表達（單一原始細胞群同時表達髓系和淋系抗原），也包含雙系列抗原的表達（兩群以上的原始細胞分別表達髓系和淋系抗原）。

歷史上MPAL的定義和命名曾存在混淆，2008年WHO將此類白血病統一命名為混合表型急性白血病。

此類白血病占急性白血病的2%-5%，髓系/B淋和髓系/T淋是最常見的兩種類型，分別占47%-72%、24%。

而其中伴有t(9;22) (q34;q11) /BCR-ABL 融合基因的MPAL作為一種極為罕見的伴有特殊重現性遺傳學異常的MPAL，被列為獨立亞型(Ph+MPAL)，在急性白血病中占比不到1%。

此類型白血病較其他MPAL患者預後更差。

現尚無足夠數據顯示伊馬替尼和相關酪氨酸激酶抑制劑是否治療有效。

而慢性粒細胞白血病急變時，可以有急性髓系或淋系兩種類型。

急性髓系變時，原始細胞在表達粒細胞系、單核細胞系、巨核細胞系和/或紅系相關分化抗原同時常會表達一個或多個淋系抗原。

當發生急性淋系變時，絕大多數情況為B系急變，T系急變較為罕見。

大多數病例的原幼淋巴細胞可共表達一個或多個髓系抗原，累計髓系免疫表型積分甚至會超過2分。

2008年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類中明確提到，約25%的慢性粒細胞白血病急淋變患者符合MPAL的診斷標準，但這些病例只能看作是慢性粒細胞白血病案例，不應當診斷為MPAL。

因此，需引起注意的是雖本例患者此次就診以大量原始細胞為表現，但結合病史應注意到其白細胞升高病史較長（可惜當初未做白細胞分類），若是急性白血病似乎進程不會如此緩慢，且患者伴脾大、Ph+並表達P210融合蛋白，故有理由懷疑此患者可能存在慢粒病史。

另一方面，伴Ph+的MPAL本身較為罕見，而髓/T雙表達文獻報導更是少之又少，綜合以上因素，考慮慢性粒細胞白血病急淋變不能除外，不可貿然診斷為伴Ph+的MPAL。

故患者診斷為急性白血病，是否為伴Ph+的MPAL或者為慢性粒細胞急淋變尚有待商榷。

四、結語

該患者的診斷路徑有意思的地方在於，最初通過基礎的形態學及組化檢查提示急性白血病，傾向淋巴系統來源。

隨後免疫分型發現為髓/T雙表混合型急性白血病，且證實為一群細胞同時表達雙系抗原。

分子生物學檢查進一步發現存在bcr/abl融合基因，故根據WHO分型診斷為Ph+的MPAL，但結合病史綜合考慮慢粒急淋變並不能完全除外。

整個診斷過程就像是一個淋巴造血系統腫瘤的診斷分型發展史，由最經典的形態學入手，隨著新技術手段的不斷介入，逐漸認清細胞的本質，描繪出一個MIGM的綜合分型診斷，進而與臨床結合，還原出疾病最真實的面目。