急性早幼粒細胞白血病的個體化的誘導治療

急性早幼粒細胞白血病（APL）是一種特殊類型的急性髓性白血病，常表現為白細胞減少和彌散性血管內凝血（DIC）。

誘導治療+鞏固治療為常見的治療模式，且效果尚可。

本文通過2例表現不同的病例，向大家展示了APL的目前的治療模式及今後可能的發展方向。

病例1

一名32歲男性因疲勞和瘀斑於院外就診。

外院血常規提示全血細胞減少，白細胞為0.61*10^9/L,血紅蛋白為9.5gm/dL，血小板為3*10^9/L.白細胞分類可見11%幼稚細胞，22%中性粒細胞，60%淋巴細胞和5%單核細胞。

凝血常規示凝血酶原時間正常，國際標準化比值1.2，部分凝血活酶時間28.6秒，纖維蛋白原為129 mg/dL ↓。

我院骨穿示86%幼稚細胞，非典型細胞，Auer小體。

流式細胞學示非成熟細胞表達CD45 (+-), CD13, CD33, CD117, CD64,CD19(+-)，不表達CD34, HLA-DR和 CD15。

細胞遺傳學核型示 t(15;17)(q24;21)異位。

PMA-RAR@的FISH和RT-PCR檢查均為陽性。

這個病人診斷為急性早幼粒細胞白血病（APL）。

病例2

一名32歲男性因勞力性呼吸困難、疲勞和大片瘀斑於院外就診。

外院血常規示白細胞為21.6*10^9/L（74%的幼稚細胞和非典型細胞，Auer小體）血紅蛋白為10.6g/dL，血小板為26*10^9/L.纖維蛋白原為79 mg/dL ↓骨穿示大於90%幼稚細胞，非典型細胞和大量Auer小體。

骨髓流式可見95%幼稚細胞，表達CD45 (+-), CD13, CD33, CD117,CD64,和cMPO，不表達CD34, CD19, CD14, HLA-DR, CD79a, cCD3,CD22, CD11b和 TdT。

細胞遺傳學示46,XX t(15;17)(q24;q21).PMA-RAR@的FISH和RT-PCR檢查均為陽性。

這個病人因白細胞超過10*10^9/L，診斷為高危APL。

診斷和治療的挑戰

APL是急性粒細胞白血病的一種特殊亞型，在AMLs中低於10%。

APL常表現為白細胞減少和彌散性血管內凝血（DIC）。

APL是白血病中對誘導分化治療反應較好的一種類型，這與APL細胞中表達的維A酸受體(RARα)融合蛋白誘導的染色質的改變有關。

已報導的APL的5種染色體易位均累及17號染色體上的RARα基因。

該基因全長39398bp，包含9個外顯子和8個內含子。

t(15；17)易位見於絕大多數APL患者，維A酸受體α基因與15號染色體的早幼粒細胞白血病(PML)基因形成PML-RARα融合基因，該融合基因編碼的蛋白具有不同於正常RARα等位基因編碼的野生型維A酸受體的功能。

RARα基因位於染色體17長臂2l區帶，其功能是核激素受體。

維A酸結合在RAR受體元件上，轉錄調節許多基因。

維A酸(ATRA)和砷劑的出現使APL的療效發生了極大的改觀。

儘管總生存有所改善，但顱內出血仍是導致早期死亡的主要原因。

近期研究.報告早期死亡率低於10%。

SEER資料庫示早期死亡率為17.3%，北加利福尼亞為26%，瑞典為29%。

APL診斷的越晚，早期死亡率越高。

ATRA可以幫助患者度過DIC時期，聯合化療可提高生存。

雖然DIC可發生在AML，一旦診斷為APL後就需考慮儘早使用ATRA。

若分子細胞遺傳學檢查時發現幼稚細胞HLA DR（-）提示需排除APL的診斷。

相關文獻總結

APL患者接受ATRA和以蒽環類為基礎的化療可以改善預後。

對於初始治療方案的研究主要是蒽環類藥物的劑量和阿糖胞苷的使用。

砷劑（ATO）改變PML-RARa蛋白翻譯後修飾，增強其降解，導致細胞凋亡。

ATO最初是用於治療復發和難治性白血病，在納入一線治療後發現可以改善EFS和OS。

聯合使用ATO的獲益最初是在北美的一個白血病的III期隨機試驗。

在這個研究中，首先使用ATRA聯合以蒽環類為基礎的化療，再予以2周期ATO，可以提高3年EFS(80% v 63% without ATO;P , .001)和OS(86% v 81% without ATO; P 5.059)。

許多研究報導，無論是作為單藥或聯合ATRA使用ATO作為APL初始誘導治療，它的緩解率接近ATRA聯合蒽環為基礎的化療。

ATRA和ATO都可導致APL綜合症--表現為白細胞增多、發熱、體重增加、低氧血症、肺浸潤或水腫，可導致危及生命的併發症。

當同時使用ATRA和ATO，APL綜合症風險會增加，尤其是高危APL患者（表1）。

表1：APL的風險分層

高危APL患者死亡和復發風險較高，但是使用ATO後死亡和復發風險將會如何，我們都不清楚。

目前有很多研究都在探索聯合使用ATRA和ATO治療高危APL，如APL0406，C9710等。

目前的數據（EFS,OS）顯示聯合ATRA,ATO的療效是優於ATRA+化療/ATO+化療，但最終療效如何，我們將拭目以待。

治療APL的方法

這2名患者診斷為APL的時間較早，有利於儘早使用ATRA。

一旦懷疑是APL，我們將使用ATRA作為應急的方法（見表2）。

在開始化療或砷劑前會等待分子或細胞遺傳學結果。

由於第一個病人分類為中危患者，他接受了ATRA聯合ATO和化療，獲得了臨床上的完全緩解。

但是，骨髓學檢查PML-RARa基因仍然為陽性。

在2個周期鞏固化療後，獲得了病理緩解。

沒有予以維持治療。

第二個為高危患者，不能按照GIMEMA方案治療。

對高危APL而言沒有明確的最佳治療方案。

MD Anderson癌症中心和英國國家癌症研究所認為gemtuzumab ozogamicin 聯合ATRA，砷劑可能是一個有效的方法。

在北美C9710試驗中使用的方案為ATRA,柔毛黴素和阿糖胞苷作為誘導方案，接著是2周期砷劑作為鞏固，然後是2周期ATRA和柔毛黴素。

另一個是澳大利亞的方案：ATRA，去甲氧基柔紅黴素和砷劑。

第二個病人予以ATRA，去甲氧基柔紅黴素和砷劑治療，在誘導治療和2周期鞏固治療後獲得了完全緩解，包括分子緩解。

她在接受ATRA和抗代謝藥維持治療，並且這將持續2年。

在APL中緩解率超過了97%，這是很不錯的。

如何使用RT-PCR監測復發還不清楚。

是否需要對骨髓進行細胞學檢測？或者是外周血就足夠了？這些問題仍未解決。

就我個人而言，我仍然建議在誘導治療後第2周期，第四周期，和第一年鞏固治療每4-6個月進行骨髓檢查。

點評：

本文首先使用2個病例向我們展示了APL的臨床表現。

第二步，就目前的診斷標準進行了闡述。

第三步，就最新的研究及相關文獻進行闡述，帶領讀者一步步了解APL。

最後，提出了一些治療意見。

邏輯思維清晰，引人深入。

但是，縱觀全文，主要研究目標是EFS和OS，化療及使用ATRA,ATO的副反應等只稍微提及，這是不夠的。