一文讀懂丨頭頸鱗癌免疫治療進展

導讀

早期頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）治療通常採用單一手段，如手術或放療。

局部晚期腫瘤治療方式多樣，復發或轉移性HNSCC治療標準是姑息化療。

目前，PD-1抑制劑nivolumab是唯一獲批用於鉑-難治性復發性或轉移性HNSCC的藥物。

頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）是全世界最常見的惡性腫瘤之一，每年新發病例超過55萬，死亡病例達38萬。

大多數局部晚期患者通常接受手術、放療和全身治療。

然而，近年來，隨著手術和放療技術發展，化療和EGFR靶向單抗治療被納入局部晚期HNSCC治療，超過一半的患者最終卻發生了復發或遠處轉移。

即使應用現代多藥物化療，不可治癒或轉移性復發患者的中位生存期仍低於1年。

免疫治療的出現無疑為抗癌治療提供了強有力的支撐。

頭頸癌與免疫系統

眾所周知，免疫系統在控制腫瘤生長和進展方面發揮關鍵作用，腫瘤淋巴細胞浸潤與惡性腫瘤預後相關。

對於HNSCC，高密度腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）與患者預後改善相關。

HPV陽性癌中CD8+浸潤效應淋巴細胞比例較高。

Treg控制自體反應性淋巴細胞，下調腫瘤相關抗原免疫應答。

最新研究發現，相較於對照組，HNSCC患者外周循環中Treg比例增加，這說明HNSCC患者存在全身性免疫抑制環境。

DC細胞在啟動腫瘤抗原特異性T細胞應答中發揮重要作用，DC細胞亞群具有交叉呈遞的獨特能力。

因此，初始CD4+和CD8+T細胞被激活並分化為腫瘤抗原特異性效應T細胞。

腫瘤中高DC細胞浸潤與HNSCC患者結局改善顯著相關。

CTLA-4和PD-1是T細胞上表達的兩種膜蛋白。

檢查點受體是長期抗原暴露後耗竭的T細胞的特徵。

抗原暴露時，耗竭的T細胞無法發揮效應應答。

PD-1和CTLA-4在HNSCC組織調節性Treg中高表達。

PD-1+細胞與HPV陽性腫瘤預後改善相關。

PD-1受體有兩個配體PD-L1和PD-L2。

兩種受體在炎性條件下上調，部分由I型和II型干擾素介導。

此外PD-L1和較少PD-L2在許多實體瘤和血液腫瘤上表達。

最新研究表明，PD-L1表達與各種惡性腫瘤患者腫瘤分級和預後密切相關。

HNSCC中，高PD-L1表達與轉移和不良預後相關。

HPV陽性腫瘤的特徵為適應性宿主免疫應答直接抵抗病毒抗原，特異性T細胞直接靶向病毒蛋白。

HPV陽性腫瘤微環境中含有較高數量的CD8+T細胞，並且CD4/CD8比率降低。

HPV陽性腫瘤TIL中PD-L1高表達可能反映了由HPV誘導的強免疫應答。

頭頸癌免疫治療

疫苗

簡言之，治療性腫瘤疫苗的基本原理是：

• 肽或蛋白疫苗是一種或多種特異性腫瘤表達的肽或蛋白與佐劑結合產生的。
  
  
• 注射時，DNA/RNA疫苗利用表達腫瘤特異性抗原的外源性操縱核酸。
  
  該抗原由抗原呈遞細胞加工，誘導抵抗表達相同抗原的腫瘤細胞特異性免疫應答。
  
  
• 減毒細菌和病毒載體可以作為傳遞疫苗中編碼基因的質體或蛋白質的載體。
  
  
• 關於DC疫苗，DC細胞分離自癌症患者的血液。
  
  細胞被重新注射並激活腫瘤特異性T細胞。
  
  目前正在進行疫苗與其他免疫治療結合應用的試驗。
  
  

肽/蛋白疫苗

隨機試驗證實，預防性HPV疫苗可以有效預防HPV16和HPV18相關的高級別宮頸癌。

目前，全球普遍推薦年輕女性使用二價（HPV16/18）或四價（HPV16/18/6/11）預防性HPV疫苗來預防生殖器疣，宮頸癌，肛門癌，外陰癌和陰道癌前病變。

進一步隨機試驗也表明，男性HPV相關肛門生殖器病變明顯減少。

最新的一項橫斷面研究表明，HPV疫苗顯著降低了口腔HPV16/18/6/11感染髮病率（0.11 vs 1.61%, p=0.008）。

這相當於模型年齡，性別和種族調整後發病率降低了88.2%。

男性治療效果更為顯著（發病率0.0 vs 2.13%, p=0.007）。

INK4a在HPV相關癌症中持續而強烈的過表達。

最近發表的一項研究探究了INK4a肽疫苗在晚期HPV陽性HNSCC患者中的應用。

共計20名患者接受了至少4次注射，14名患者被檢測到CD4+T細胞，5名患者被檢測到CD8+T細胞，14名患者被檢測到抗體。

疫苗安全且毒性較低。

14名可評估腫瘤反應的患者中，9名患者疾病穩定，總體反應良好。

VICORYX-2試驗正在研究疫苗和鉑類化療組合治療晚期HPV陽性宮頸癌，外陰癌，陰道癌，陰莖癌，肛門癌或頭頸癌的療效。

DNA/RNA疫苗

MEDI0457（曾用名INO-3112）是一種DNA癌症疫苗，其主要成分為兩種：VGX-3100和INO-9012。

I/II期臨床試驗初步結果表明，DNA疫苗在局部晚期HPV相關HNSCC患者中產生HPV特異性CD8+T細胞免疫力，並且安全性良好。

所有受試患者至少在一次測定中具有陽性細胞免疫應答。

正在進行的I/II期研究正在檢測MEDI0457和抗PD-L1抗體durvalumab組合在HPV陽性復發/轉移性HNSCC中的治療療效。

最近，一項II期試驗表明，相較於未經治療組，三種腫瘤睪丸抗原(LY6K, CDCA1和IMP3)多肽疫苗治療的復發或轉移性HNSCC患者顯著生存獲益（中位生存期4.9 vs 3.5個月, p＜0.05）。

減毒細菌和病毒載體

ADXS11-001是一種減毒單核細胞增生李斯特菌（LM）-李斯特菌溶血素O（LLO）免疫治療，正在進行的I/II期試驗正在研究ADXS11-001和durvalumab組合相較durvalumab單一治療的療效。

DPX-E7是用於HPV陽性腫瘤治療的HPV16-E711-19納米疫苗。

TG4001依據是攜帶和表達突變滅活HPV16E6和E7癌蛋白的修飾的痘苗病毒安卡拉。

Ib/II期研究正在研究這種疫苗結合PD-L1抗體avelumab的治療療效。

DC疫苗

I期臨床試驗中，16名切除HNSCC的患者中，11名患者p53特異性T細胞頻率增加，4名患者檢測到干擾素γ分泌。

疫苗接種後Treg比率下降。

總之，目前最成功的疫苗接種策略為HPV預防性接種。

它們與其他免疫治療策略，如檢查點抑制劑組合可能更具前景。

細胞因子

白細胞介素2是由T細胞產生的主要促炎性細胞因子之一。

它會增強活化T細胞的增殖和細胞毒性反應。

HNSCC患者白細胞介素2治療早期試驗證實，細胞因子水平，腫瘤內NK細胞和TIL活性增加。

淋巴管外注射白細胞介素2顯著延長了HNSCC患者的無病生存期和總生存期，並且耐受性良好。

然而，較早期試驗表明，干擾素α2a和白細胞介素2組合具有明顯毒性。

HNSCC細胞因子免疫治療療效顯著，全身使用與大量毒性相關。

然而，局部注射入腫瘤或區域淋巴結可能是一種具有前景的替代方案。

嵌合構建體靶向細胞因子治療毒性可能較小，這種方法目前正處於早期臨床試驗階段。

Toll樣受體

Toll樣受體是識別病原體相關分子的模式識別受體亞群，是免疫功能的關鍵介質。

TLR通常表達於免疫細胞，並引發局部炎症。

臨床前模型中，TLR激動劑具有深遠的免疫刺激作用。

莫托莫德（VTX-2337）是一種小分子TLR-8激動劑，可激活單核細胞，DC細胞和NK細胞。

HNSCC患者Ib期研究中，莫托莫德聯合西妥昔單抗治療總體反應率為17%，疾病控制率為50%。

細胞毒性治療失敗後復發或轉移性HNSCC患者隨機II期試驗比較了TLR-9激動劑EMD1201081與西妥昔單抗的療效。

TLR-9激動劑無遞增臨床功效。

由於安全性問題，使用相同TLR-9激動劑和順鉑組合的另一項試驗被提前終止。

細胞療法

細胞療法包括過繼性細胞轉移和CAR-T細胞治療。

過繼性細胞轉移涉及自體抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞體外擴增以及回輸前細胞基因修飾選擇。

CAR-T細胞用於誘導更強的抗腫瘤T細胞效應。

這項新技術使用分離自患者外周血的初始T細胞。

CAR是由三部分（胞外抗原識別區，鉸鏈和跨膜區以及細胞內T細胞激活結構域）組成的工程化膜蛋白。

抗原識別部分由衍生自抗體免疫球蛋白重鏈和輕鏈高變區的單鏈可變片段組成。

該片段與腫瘤相關抗原具有更高的親和力，與通常來自CD3ζ鏈細胞質結構域的細胞內信號傳導區相連。

此外，共刺激分子在單鏈可變片段和CD3ζ鏈之間連接以改善T細胞活化。

CAR治療中，CAR在患者來源的T細胞中過表達。

免疫檢查點抑制劑

截至目前，大多數靶向抑制性檢查點受體的抗體已經進行了臨床研究。

這些藥物可以重新激活抗腫瘤免疫反應，並且在多種實體瘤，如黑色素瘤，NSCLC和腎癌治療中療效顯著。

不同於常規腫瘤細胞導向抗體或化療製劑，免疫檢查點抑制劑不直接靶向癌細胞，而是與免疫細胞上的受體或其配體結合，從而調節其活性。

重要地，即使停藥後，這些藥物也可以誘導晚期和轉移性實體瘤長期緩解。

轉移性HNSCC免疫檢查點抑制劑治療

Nivolumab和pembrolizumab是抗PD-1抗體。

CheckMate 141試驗比較了鉑類治療耐受、復發或轉移性HNSCC患者nivolumab與標準治療的療效。

結果顯示，nivolumab顯著延長了患者的總生存期，但無進展生存期無差異。

Nivolumab組1年後生存期增加了一倍。

生存獲益與HPV狀態無關，但p16陽性患者生存獲益更強。

Nivolumab治療對PD-L1陽性患者的總生存影響更明顯。

Nivolumab組患者症狀穩定，相較於化療，nivolumab延緩了患者病情惡化的時間。

PD-1抑制劑是復發或轉移性HNSCC患者二線新標準治療藥物，相關試驗結果以及正在進行的III期試驗如表1和表2。

表1. 復發/轉移性頭頸鱗癌免疫檢查點抑制劑治療

表2. 正在進行的III期免疫檢查點抑制劑試驗

局部及局部晚期HNSCC免疫檢查點抑制劑治療

當前局部晚期HNSCC標準治療方案是腫瘤切除，然後放療或鉑類化療（CRT）。

放療聯合鉑類化療或西妥昔單抗以保護器官是一種良好的替代方案。

一項試驗研究了pembrolizumab和限定性CRT組合的療效。

提交中期分析時，21名患者接受了計劃劑量的pembrolizumab。

3名患者因免疫相關不良事件停止治療，3名患者因協議原因停止治療。

所有患者在無顯著延遲情況下完成了全部劑量化療。

23名患者接受了目標劑量的順鉑。

CRT開始後第150天，21名患者完全緩解，4名患者部分緩解，1名患者疾病進展。

該研究目前正在招募患者進行進一步療效分析。

目前正在進行局部晚期HNSCC免疫檢查點抑制劑治療試驗。

其他表達於T細胞的免疫檢查點蛋白包括BTLA（B和T淋巴細胞衰減劑），LAG-3和TIM-3。

阻斷這些蛋白與其配體結合的抗體正處於臨床研發和檢測階段。

免疫檢查點激活劑

相較於抑制性檢查點受體抗體，T細胞上的腫瘤壞死因子受體超家族成員活化可誘導免疫刺激作用。

迄今為止，研究最多的刺激性檢查點受體及其配體是OX40（OX40-配體），CD137（4-1BB配體）和CD27（CD70）。

OX40表達於活化的T細胞。

通過活化抗體刺激OX40會抑制T細胞凋亡，誘導產生免疫刺激性細胞因子。

一項正在進行的臨床試驗正在研究HNSCC患者輔助治療OX40激動劑MEDI6469。

其他OX40激動劑（MEDI0562，PF-04518600）正處於不同實體瘤I期臨床試驗中。

Urelumab是CD137激動劑抗體，I期研究正在檢測urelumab和西妥昔單抗組合治療HNSCC與結直腸癌的療效。

另外，臨床前研究表明，urelumab增強了西妥昔單抗活化的NK細胞存活，DC細胞成熟和腫瘤抗原交叉呈遞。

Varlilumab是一種CD27激動劑，目前正處於與nivolumab和atezolizumab組合應用臨床試驗階段。

JAVELIN Medley試驗是一項Ib / II期試驗，研究了PD-L1 抑制性抗體avelumab聯合其他不同的癌症免疫療法，包括PF-04518600和抗4-1BB抗體utomilumab的療效。