滾蛋吧腫瘤君：一文帶你看懂腫瘤君的發生與治療對策

編者按

一部《滾蛋吧！腫瘤君》讓大家知道了29歲的樂天派漫畫家熊頓樂觀對抗腫瘤的故事，在大家為她的樂天加油，為她被腫瘤君折磨的死去活來而流淚時，也讓大家關注起了腫瘤。

那麼腫瘤君是怎麼來的？現在對付腫瘤君的技術發展是怎樣的？今天由筆者來拋個磚。

首先看以下一組數據，你們會發現，其實腫瘤離每一個人都不遙遠。

根據全國腫瘤登記中心《2012中國腫瘤登記年報》顯示，我國每年新發腫瘤病例約為312萬例，平均每天8550例，每分鐘有6人被診斷為癌症，有5人死於癌症。

人的一生中患癌的機率為22%。

以上只是2012年的統計數據，腫瘤的發病率每年都在不斷增長中。

當然這也有賴於腫瘤診斷技術的發展，越來越多的腫瘤患者在較早期被發現。

那麼腫瘤為什麼突然就在人體里出現並且不能像感冒發燒那樣，生病完後就自愈？這要從腫瘤的發生開始講。

正常的人體存在著一個新生細胞與死亡細胞的平衡。

而腫瘤，則是由於某一個細胞突變後不受控制瘋狂生長，並發展成為腫瘤。

從根本上來說這種不受控制的增殖是由於基因突變所導致的。

腫瘤的發生是一個偶然和必然的過程，人體每天都有幾十億個細胞在進行分裂，每次分裂都有可能出現突變，從而導致新分裂的細胞出現某種遺傳變異，跟分裂前的細胞不完全一樣。

但並不是每一種突變都會導致癌變，有些突變不影響細胞的功能，那麼他就會繼續正常的存活下去。

細胞的惡性轉化需要發生多個遺傳改變，即一個細胞發生多次遺傳突變。

突變是偶然的，但當偶然的突變積累多了，就會成為腫瘤發生的必然事件（量變到質變的過程，馬哲里記得最清楚的一條了）。

這時候某個正常的細胞就轉變成為腫瘤細胞。

這種機率事件聽上去很可怕，很容易發生，但人體有一套完整的免疫系統可以即時發現這種突變的腫瘤細胞，並有效地將他們消滅。

就好像警察有一套精密的監控系統，只要發現某正常細胞突變成為腫瘤細胞，就會立刻啟動免疫系統將其消滅。

所以一般情況下，人體的免疫系統是能夠消除腫瘤細胞的威脅的。

說到這裡，聰明如你的人肯定知道這裡會出現一個「但」字，沒錯！

原來腫瘤君也是《無間道》的粉絲，他能在正常細胞當中偽裝成為一個正常的細胞。

腫瘤細胞的逃逸機制大概可以分為2種情況：

一種是改變自身的被攻擊「標籤」，例如抗原缺失和抗原調變、腫瘤細胞的「漏逸」、MHCI類分子表達低下、腫瘤細胞導致的免疫抑制、缺乏共刺激信號和腫瘤細胞抗凋亡等機制；

另外一種是打擊人體的免疫系統，例如宿主處於免疫功能低下狀態或免疫耐受狀態，或者宿主的抗原遞呈細胞的功能低下或缺陷，或者是由於宿主體內存在一定量的「增強抗體」或「封閉因子」封閉了腫瘤細胞表面的抗原表位等，均有助於腫瘤細胞逃避宿主免疫系統的攻擊。

簡單來說，第1種方法就是腫瘤君他去了一趟韓國，回來警察叔叔就認不出他了；第2種方法就是把警察叔叔的監控系統黑掉，監控系統就發現不了他們。

科學家們根據腫瘤的逃逸機制，研發出許多種抗腫瘤的藥物和技術。

這幾年國內外最熱門的研究方向是靶向性抗腫瘤治療技術，研究如何識別「偽裝」後的腫瘤細胞，或者重新激活免疫系統對腫瘤細胞進行識別和殺滅。

靶向藥

現在臨床上應用比較廣泛的是靶向藥物，靶向藥物是針對腫瘤基因開發的，它能夠識別腫瘤細胞上由腫瘤細胞特有的基因所決定的特徵性位點，通過與之結合（或類似的其他機制），阻斷腫瘤細胞內控制細胞生長和增殖的信號轉導通路，從而殺滅腫瘤細胞、阻止其增殖。

簡單來說，靶向藥物可以分為以下幾類：小分子藥物：通常是信號傳導抑制劑，它能夠特異性地阻斷腫瘤生長、增殖過程中所必須的信號傳導通路，從而達到治療的目的。

細胞凋亡誘導劑：特異性地誘導腫瘤細胞凋亡，達到治療的目的。

單克隆抗體：通過抗原抗體的特異性結合來識別腫瘤細胞。

除了以上針對（或靶向）腫瘤細胞的靶向藥物外，還有把研究方向放在免疫系統上的治療方法，並且成為現在國內外研究的主流，這種方法稱之為免疫治療。

上面提過，人體內的免疫細胞是能夠有效地殺滅腫瘤細胞的，但由於腫瘤細胞的逃逸機制，令得免疫系統無法識別腫瘤，所以免疫治療的出發點就是怎麼讓體內的免疫細胞能夠重新識別腫瘤細胞。

今天筆者只針對當今藥企研發力度最大的2個方向進行簡單的介紹，分別是免疫檢查點（immune checkpoint）單抗和細胞免疫治療技術。

免疫檢查點單克隆抗體

人體內的免疫系統自身帶有一種負調節的機制，以免免疫系統對自身正常的細胞發起攻擊，這套負調控系統包含了許多免疫檢查點分子，激活這種起負調節作用的分子就能抑制免疫細胞的活性，這就是腫瘤細胞避免免疫系統攻擊的一種方法。

所以使用免疫檢查點抗體將這一逃逸機制阻斷，就能重新調動免疫系統去攻擊腫瘤。

在美國，第一個免疫檢查點單克隆抗體藥物是2011年批准上市的百時美施貴寶的ipilimumab，其用於治療轉移性黑色素瘤。

然後2014和2016年3年間，美國FDA批准了一共3種免疫檢查點的單克隆抗體藥物，並且還在不斷地擴大他們的臨床適應症。

註：

（1）適用於其它藥物治療後疾病進展及腫瘤表達一種叫 PD-L1 蛋白的患者；

（2）用於含鉑化療治療期間或治療後病情進展的復發性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者，無需檢測腫瘤PD-L1的表達狀態；

（3）目前唯一獲批用於一線治療非小細胞肺癌的抗PD-1免疫療法；

（4）對其它藥物沒有應答的不可切除的或轉移性黑色素瘤患者；

（5）治療在經鉑為基礎化療期間或化療後發生疾病進展的轉移性鱗狀非小細胞肺癌患者；

（6）既往曾接受過抗血管生成療法的晚期腎細胞癌（RCC）患者；

（7）既往已接受自體造血幹細胞移植（auto-HSCT）及移植後進行了Adcetris（brentuximab vedotin，SGN35）治療但病情復發或進展的經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者；

（8）接受含鉑化療治療期間或治療後病情進展、以及接受靶向療法（若腫瘤中存在EGFR或ALK基因異常）治療失敗的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

上面的表看眼花了吧，其實筆者列舉出來只是想說明，近年來FDA對免疫檢查點抗體的審批態度，他給予這些藥物許多的快速審批通道，並且給予了許多突破性療法認定，其批准的速度也是史無前例的。

但，這並不是說這些單抗藥物已經能夠有效地治癒癌症，只是說明這些藥物能夠一定程度的延長患者的無疾病生存期。

而且值得注意的是，這些藥物的副作用也是很大的，特別是BMS進行的Yervoy + Opdivo聯合治療的臨床試驗，其不良反應率也是大大增加的。

除了針對以上靶點的單抗藥物之外，現在還有很多藥企開發其他免疫檢查點的抗體藥物，具體的靶點可以參考下面這圖。

免疫檢查點抗體的靶點選擇

細胞免疫治療技術

下面介紹一下細胞免疫治療，細胞免疫治療的發展可以追溯到19世紀中觀察到腫瘤組織的免疫浸潤。

這領域的研究重點是講患者體內的免疫系統分離出來，在體外進行培養，添加腫瘤相關抗原信息、細胞因子等，將其分化成為能夠殺滅腫瘤細胞的免疫細胞，並最終回輸到患者體內，起到抗腫瘤的作用。

細胞免疫治療技術包括LAK、CIK、TIL、DC、DC-CIK、CTL、TCR-T和CAR-T等，可以分為非靶向性和靶向性2大領域，最近幾年已經很少科學家進行非靶向性的研究。

而靶向性的研究最多的應屬於CAR-T技術。

看到這裡，估計大家也看煩了，由於這部分技術涵蓋較多，有待筆者下次再給大家一一道來吧。

今晚在我們內部交流群內會有這樣一場分享，歡迎圍觀！

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