肺癌免疫治療進展
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肺癌的發病率和病死率居世界惡性腫瘤之首[1]。
雖然手術、化療、放療及近年來分子靶向藥物的應用為肺癌的治療提供了手段，但肺癌患者的預後仍不樂觀。
據報導，非小細胞肺癌(non-small cell lung
cancer，NSCLC)的5年生存率僅為17%[2]。
腫瘤細胞與免疫系統之間的相互作用在腫瘤的發生過程中起到重要作用，免疫逃逸為重要的腫瘤發病機制之一。
隨著免疫反應機制深入研究，腫瘤免疫治療逐漸發展，由最初的非特異性免疫治療進展為以特異性靶點為基礎的免疫靶向治療。
免疫治療已經成為包括肺癌在內的腫瘤治療的一個重要研究領域。
目前腫瘤的免疫治療分為經典免疫治療和免疫靶向治療。
經典免疫治療包括主動免疫及被動免疫，前者通過腫瘤疫苗使機體免疫系統主動誘發其潛在的抗腫瘤能力，後者通過免疫過繼治療使機體被動獲得抗腫瘤免疫力。
免疫靶向治療即應用單克隆抗體靶向作用於免疫細胞或腫瘤微環境中與之對應的抗原成分，從而影響免疫細胞功能或改變腫瘤生長微環境，抑制腫瘤生長。
近年來，肺癌的免疫治療在上述幾方面均有所發展。
一、經典免疫治療
1.1 主動免疫(腫瘤疫苗)
疫苗在組織學上一般是糖肽、重組蛋白或者已經消除複製功能的腫瘤細胞前體等。
腫瘤疫苗是利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質，激活患者自身免疫系統，誘導機體的特異性細胞免疫和體液免疫，阻止腫瘤的生長、侵襲和復發，以達到清除或控制腫瘤的目的。
1.1.1 Belagenpumatucel-L疫苗
腫瘤轉化生長因子β2可抑制免疫活性細胞增殖，其表達水平異常升高與肺癌不良預後相關。
Belagenpumatucel-L是一種轉化生長因子β2反義基因修飾的同種異體腫瘤細胞疫苗。
針對該疫苗的Ⅲ期臨床研究[3]結果顯示，治療組及安慰劑組中位總生存期(overal
survival，OS)及無進展生存期(progression-free survival，PFS)差異均無統計學意義(20.3個月比17.8個月，P＝0.59；4.3個月比4.0個月，P＝0.947)。
但亞組分析顯示，放療後接受免疫治療的患者中位OS較安慰劑組顯著提高(28.4個月比16個月，P＝0.032)。
1.1.2 黑色素瘤相關抗原A3(melanoma-associated antigen-A3，MAGE-A3)疫苗
MAGE-A3在肺癌及其他多種腫瘤細胞中表達。
針對NSCLC的Ⅲ期研究MAGRIT[4]納入2 270例NSCLC患者(手術完整切除，MAGE-A3陽性，進行或未進行輔助化療)，按2∶1比例隨機分組，觀察組27個月內注射13次MAGE-A3重組蛋白疫苗，對照組注射安慰劑。
結果顯示2組PFS差異無統計學意義。
1.1.3 Tecemotide(L-BLP25)疫苗
L-BLP25是一種含有20個胺基酸多肽的人工合成疫苗，可與肺癌細胞的黏蛋白MUC1結合，有效誘導T細胞對MUC1的應答。
START研究[5]是一項針對L-BLP25的Ⅲ期隨機雙盲研究，共入組1
513例NSCLC患者。
隨機分組後前8周每周注射1次L-BLP25或安慰劑，之後每6周注射1次直至病情進展或患者退出。
研究結果顯示，L-BLP25疫苗組和安慰劑組中位OS差異無統計學意義(P＝0.123)。
但回顧性分析發現，試驗之前接受過同步放化療的患者，L-BLP25疫苗組的中位OS明顯長於安慰劑組(30.8個月比20.6個月，P＝0.016)；而在試驗之前接受序貫放化療的患者，L-BLP25疫苗組與安慰劑組中位OS差異無統計意義(19.4個月比24.6個月，P＝0.38)。
1.1.4 TG4010疫苗
TG4010是一種能夠編碼MUC1腫瘤相關抗體和IL-2的重組Ankara病毒的懸濁液。
MUC1是一種跨膜糖蛋白，MUC1高表達可以增加腫瘤的侵襲性，通過激活PI3K和Akt通路導致腫瘤的增殖。
MUC1過表達可以提供抗原刺激細胞應答，增強腫瘤的免疫原性。
IL-2是一個強烈的免疫佐劑，可以逆轉腫瘤相關的MUC1導致的T細胞抑制。
在一個多中心、單臂的Ⅱ期隨機研究中[6]，148例未治療的MUC1陽性的Ⅲb期及Ⅳ期患者接受6個周期吉西他濱＋順鉑一線化療，根據聯合或不聯合TG4010治療分為治療組(n＝74)和對照組(n＝74)。
結果顯示TG4010治療組與對照組間6個月無進展率、緩解率、中位OS差異均無統計學意義(P值分別為0.307、0.082、0.594)。
但亞組分析顯示，CD16＋CD56＋CD69＋患者中，治療組緩解率明顯高於對照組(54.2%比28.3%，P＝0.008)，中位OS較對照組延長，但差異無統計學意義(17.1個月比11.3個月，P＝0.062)。
另一項Ⅱb期、Ⅲ期隨機對照雙盲試驗(TIME試驗)正在進行，擬納入1
000例Ⅳ期患者，入組患者超過50%的腫瘤細胞MUC1染色陽性。
該試驗前期的結果顯示TG4010聯合化療組與安慰劑聯合化療組的中位PFS差異有統計學意義(5.9個月比5.1個月，P＝0.019)。
研究結果同時顯示，CD16＋CD56＋CD69＋三陽性活化淋巴細胞水平可能成為篩選TG1040有效人群的標誌物[7]。
1.1.5 NY-ESO-1疫苗
NY-ESO-1是一種腫瘤特異性抗原，在包括肺癌在內的多種惡性腫瘤中高表達。
NY-ESO-1f多肽疫苗(NY-ESO-1 91-110)含有多個可被抗體及T細胞識別的抗原決定簇。
其Ⅰ期臨床試驗[8]結果顯示，入組的10例患者對於疫苗耐受良好，應用疫苗治療後，9例患者體內誘發出NY-ESO-1抗體反應，9例患者體內CD4及CD8
T細胞反應增加。
10例入組患者中的2例肺癌患者及1例食管癌患者病情穩定，其臨床效果需進一步臨床試驗驗證。
1.1.6 表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)疫苗
表皮生長因子受體信號通路是NSCLC治療的一個重要靶通路。
針對該信號通路的重組人EGF疫苗可以誘導體內產生抗EGF抗體，進而起到抗腫瘤效果。
在Ⅱ期臨床試驗中，80例Ⅲb期或Ⅳ期NSCLC患者完成一線化療後隨機應用EGF疫苗或最佳支持治療[9]。
治療組OS為6.5個月，對照組為5.3個月(P＝0.098)。
亞組分析顯示年齡低於60歲患者較60歲以上者明顯獲益(11.6個月比5.3個月，P＝0.012
4)。
EGF抗體滴度大於1∶4 000或者至少4倍於之前免疫效價的患者中位OS顯著延長，提示有效的免疫反應預示獲益好。
1.1.7 樹突狀細胞(dendritic cell，DC)疫苗
DC是可刺激T細胞增殖的抗原提呈細胞。
負載腫瘤抗原的DC可將抗原信息傳遞給可以發揮免疫效應和殺傷功能的T細胞，從而激活T細胞，抑制或殺傷腫瘤細胞。
Um等[10]應用腫瘤裂解物致敏DC製備腫瘤疫苗，應用於15例Ⅲ期或Ⅳ期NSCLC患者，患者耐受性良好，2例患者有緩解。
另一種DC疫苗INGN-225產生於外周血單核細胞，在體外與攜帶人野生型p53基因的腺病毒共同培育，獲得轉染p53基因的DC疫苗。
Chiappori等[11]報導了INGN-225的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。
研究入組已完成化療的廣泛期小細胞肺癌(small
cell lung cancer，SCLC)患者。
對DC疫苗有反應的患者二線化療反應率為78.6%，對DC疫苗無反應的患者二線化療反應率為33.3%，且Ⅱ期臨床研究表明DC疫苗有延長OS的趨勢(12.6個月比8.2個月，P＝0.131)，其不良反應可耐受。
此研究提示DC疫苗聯合化療的協同作用可能使部分患者獲益。
多年來，研製和開發新型的腫瘤疫苗成為國際上腫瘤免疫治療的熱點之一，但肺癌疫苗的研究主要處於臨床前或臨床研究階段，並且部分臨床試驗結果不盡如人意。
其原因是肺癌腫瘤疫苗相對於普通疫苗，有其特殊性和複雜性：①肺癌腫瘤抗原的免疫原性較弱；②並非所有的腫瘤相關抗原都是免疫治療的理想靶點；③腫瘤疫苗同樣存在接種方式、最佳劑量、免疫常規計劃以及安全性問題[12]。
因此，雖然腫瘤疫苗在肺癌治療領域取得了上述進展，但腫瘤疫苗應用於肺癌患者的臨床治療仍需要大量基礎及臨床研究進一步驗證。
1.2 被動免疫(過繼免疫治療)
肺癌的被動免疫治療現主要應用過繼免疫治療及單克隆抗體治療，後者將在免疫靶向治療中介紹。
過繼性細胞免疫治療是指向腫瘤患者輸注具有抗腫瘤活性的免疫細胞，通過直接殺傷腫瘤或激發機體免疫反應來殺傷腫瘤細胞，最終達到治療腫瘤的目的。
肺癌的過繼免疫治療所用細胞主要包括淋巴因子激活的殺傷細胞、腫瘤浸潤性淋巴細胞、細胞因子誘導的殺傷細胞(cytokine induced
killer，CIK)、CD3單克隆抗體激活的殺傷細胞、γδT細胞、腫瘤相關抗原特異性的細胞毒性T細胞等[13]。
DC聯合其他過繼免疫細胞(如CIK)協同抗腫瘤治療也是過繼免疫治療的一個發展方向。
雖然後續研究結果顯示DC-CIK聯合化療[14]或化療後給予過繼免疫治療[15]可能使NSCLC患者獲益，但過繼免疫治療用於肺癌的實施方法和有效性還需要更多的、確切的臨床試驗證據。
此外，過繼免疫治療的局限性也限制其發展：首先，細胞培養的費用很高，過程也是個體化的，不能像藥物可以批量生產；第二，免疫反應需要長時間的評估，而且需要足夠數目的細胞；第三，獲得這些免疫細胞過程複雜，條件要求高[16]。
因此，過繼免疫治療現階段仍不能作為肺癌的主要治療手段，其具體受益人群及實施方案仍需進一步研究及臨床實踐。
二免疫靶向治療
免疫靶向治療是通過應用免疫細胞或腫瘤微環境內某些成分的特異性抗體，使之增強抗腫瘤免疫細胞功能或改變腫瘤生長微環境，從而達到抑制或消滅腫瘤的目的。
應用於肺癌領域的免疫靶向治療主要包括免疫檢查點抑制劑及其他單克隆抗體。
近年來，多項臨床研究顯示了免疫靶向治療在肺癌治療中的重要作用。
2.1 免疫檢查點抑制劑
在正常機體內，免疫系統自身具有免疫抑制機制，其作用是維護免疫系統功能平衡，避免各種自身免疫疾病發生，免疫細胞上負責啟動免疫抑制的分子稱為免疫檢查點。
至今為止發現的免疫檢查點主要包括調控T細胞途徑、細胞毒性T細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)/CD80或CD86途徑和程序性死亡受體1(programmed
death 1，PD-1)/程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1，PD-L1)途徑等。
在形成腫瘤的機體內，這些抑制機制的作用強於免疫激活機制，導致腫瘤細胞逃避機體的免疫監視並促進腫瘤進展。
免疫檢查點抑制劑通過阻斷這些抑制通路而激活自身免疫系統中的T細胞發揮抗腫瘤作用。
各類免疫檢查點抑制劑的主要臨床研究匯總見表1。
表1 各類免疫檢查點抑制劑肺癌相關臨床研究匯總
2.1.1 CTLA-4抑制劑
CTLA-4(又稱CD152)是由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白，主要表達於活化的T細胞表面，與T細胞表面的CD28具有高度的同源性。
CTLA-4和CD28均為免疫球蛋白超家族成員，具有共同的配體B7分子。
CTLA-4與CD28的功能相反，與其配體分子結合後產生抑制性信號，而且CTLA-4與配體的結合能力強於CD28，導致T細胞激活受到抑制，使腫瘤細胞免受T淋巴細胞攻擊。
因此，阻斷CTLA-4的免疫效應可刺激免疫細胞增殖，從而誘導或增強抗腫瘤免疫反應。
2.1.1.1 Ipilimumab
Ipilimumab是靶向作用於CTLA-4的全人源化單克隆抗體。
一項Ipilimumab聯合紫杉醇/卡鉑一線治療Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的隨機雙盲多中心Ⅱ期臨床試驗[17]，入組204例患者。
隨機分為3組，安慰劑對照組(接受6個周期卡鉑＋紫杉醇＋安慰劑)、同步Ipilimumab組(前4個周期給予卡鉑＋紫杉醇＋Ipilimumab，後2個周期Ipilimumab更換為安慰劑)、CP方案序貫Ipilimumab組(前2個周期給予卡鉑＋紫杉醇＋安慰劑，後4個周期安慰劑更換為Ipilimumab)，有治療效果的患者每12周再給予Ipilimumab或安慰劑作為維持治療。
結果顯示：CP方案序貫Ipilimumab組的免疫相關無疾病進展時間及PFS均優於安慰劑對照組，同步Ipilimumab組與安慰劑對照組間PFS差異無統計學意義。
基於以上數據，一項計劃納入920例患者的Ⅲ期試驗(NCT01285609)正在進行，目的為進一步評估Ipilimumab用於肺鱗癌的有效性。
SCLC方面，一項Ipilimumab聯合紫杉醇和卡鉑方案治療廣泛期SCLC患者的Ⅱ期臨床研究[18]顯示Ipilimumab階段治療組(先給予2個療程的誘導化療，再同步聯合化療與Ipilimumab)免疫相關無疾病進展時間較安慰劑組(單純化療)明顯延長(P＝0.03)，但Ipilimumab同步治療組(前4個周期同步聯合化療與Ipilimumab，後2個周期化療)的免疫相關無疾病進展時間與安慰劑組比較差異無統計學意義，3組PFS和OS差異均無統計學意義。
另一項納入1
132例廣泛期SCLC的Ⅲ期臨床研究(NCT01450761)[19]顯示：與安慰劑聯合一線化療相比，Ipilimumab聯合標準一線化療並未延長患者OS。
2.1.1.2 Tremelimumab
Tremelimumab是人源化的CTLA-4 IgG2單克隆抗體。
有研究證實其對晚期惡性間皮瘤有效[32]。
在肺癌治療方面，有研究應用Tremelimuma與其他免疫檢查點抑制劑聯合治療，相關內容在聯合治療部分闡述。
2.1.2 PD-1抑制劑
PD-1是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員，表達於CD4和CD8淋巴細胞、B淋巴細胞和自然殺傷細胞等細胞表面。
其配體包括PD-L1和PD-L2。
腫瘤細胞表面產生的PD-L與T細胞表面的PD-1蛋白相結合，使T細胞的活化被抑制，從而發揮負性調節作用，產生免疫逃逸。
機體內的腫瘤微環境會誘導浸潤的T細胞高表達PD-1分子。
相應地，腫瘤細胞則會高表達PD-L1和PD-L2，導致腫瘤微環境中PD-1通路持續激活，T細胞的功能被抑制。
抗PD-1抗體是針對PD-1的一種抗體蛋白，可阻斷PD-1與PD-L1結合，部分恢復T細胞的功能，使這些細胞能夠繼續殺傷腫瘤細胞。
2.1.2.1 Nivolumab
Nivolumab是轉基因全人源化的IgG4單克隆抗體，是第1個獲准進入臨床試驗的PD-1抑制劑。
2014年美國臨床腫瘤學會年會上報導了不同劑量Nivolumab治療進展期NSCLC的臨床研究結果。
研究入組129例經含鉑或紫杉醇方案化療的NSCLC患者，結果顯示3
mg/kg劑量下中位OS為14.9個月，1、2年生存率分別為56%、45%，客觀應答率為17%，持續應答時間為17個月，提示Nivolumab可能提高經治NSCLC患者的生存率[21]。
CheckMate017試驗[21]是一項針對一線化療失敗的肺轉移性鱗狀細胞癌的Ⅲ期臨床試驗，結果顯示單用Nivolumab組與單用多西他賽組的中位OS(9.2個月比6個月，P＝0.000
25)、PFS(3.5個月比2.8個月，P＝0.000 4)、有效率(20%比9%，P＝0.00
83)差異均有統計學意義。
安全性方面，單用多西他賽組有57例患者出現3～5級不良反應，單用Nivolumab組7例。
且Nivolumab的療效與PD-L1的表達沒有相關性。
CheckMate057試驗[22]是一項針對一線化療失敗後的肺晚期非鱗癌的Ⅲ期臨床試驗，對比Nivolumab和多西他賽在非鱗癌二/三線中的療效。
相對於多西他賽組，Nivolumab治療組OS延長(12.2個月比9.4個月)，1年總生存率增加(51%比39%)，緩解時間延長(17.1個月比5.6個月)，降低死亡風險27%，客觀緩解率顯著提高(19%比12%，P＝0.02)。
同時研究提示：PD-L1表達量(>1%)是Nivolumab療效的預測因子。
Nivolumab組中具有高水平表達PD-L1(>1%)的患者中位OS超過17個月，而多西他賽組只有9個月，而這一獲益在低水平PD-L1或不可檢測的患者中未觀察到。
基於上述2項在肺癌免疫檢查點抑制劑的Ⅲ期臨床研究結果，美國食品藥品管理局分別於2015年3月和10月批准了Nivolumab用於經治的轉移性或晚期肺鱗癌和非鱗NSCLC的治療。
2.1.2.2 Pembrolizumab
Pembrolizumab是一種高度選擇性拮抗PD-1的人源性IgG4-κ同型抗體，通過與PD-1相結合，阻斷其與PD-L1和PD-L2相互作用，從而阻斷腫瘤的免疫逃逸，達到抗腫瘤作用。
KEYNOTE-001試驗[23]是一項Pembrolizumab治療局部晚期或轉移性NSCLC患者的Ⅰ期臨床試驗，入組495例既往接受或未接受治療的NSCLC患者，結果顯示應用Pembrolizumab治療後3～5級不良事件發生率為9.5%，總緩解率為19.4%，中位PFS為3.7個月，中位OS為12個月。
根據表達PD-L1的腫瘤細胞比例進行亞組分析，比例≥50%陽性的患者Pembrolizumab有效率為45.2%，PFS為6.3個月，均高於比例<50%陽性的患者(有效率為16.5%，PFS為4.1個月)。
該研究結果提示PD-L1表達陽性率可以作為Pembrolizumab適宜人群的篩選指標。
基於該藥治療晚期及轉移NSCLC患者的療效及安全性，美國食品藥品管理局於2015年10月2日通過了"Pembrolizumab單抗用於治療腫瘤表達PD-L1陽性且在含鉑化療期間或之後發生疾病進展的轉移性NSCLC患者"的快速審批。
2015年歐洲臨床腫瘤協會亞洲區域大會公布了KEYNOTE-010研究的結果[24]，對於PD-L1陽性的晚期NSCLC，無論是標準劑量還是高劑量Pembrolizumab均能改善患者的PFS及OS，治療作用在PD-L1表達≥50%的亞組中更為顯著，且Pembrolizumab
3～5級治療相關不良事件的發生率低於多西他賽。
2016年10月9日歐洲臨床腫瘤協會會議上公布的KEYNOTE-024研究[25]為首個將Pembrolizumab作為一線治療的Ⅲ期臨床試驗。
研究納入16個國家305例晚期NSCLC患者(無EGFR/ALK驅動基因突變且超過50%腫瘤細胞PD-L1表達陽性)，1∶1隨機分為Pembrolizumab組及化療組，化療組的患者病情進展後可交叉到Pembrolizumab組。
研究發現，Pembrolizumab相比化療，PFS期延長(10.3個月比6.0個月，HR＝0.50，P<0.001)。
6個月時Pembrolizuma組和化療組患者的總生存率分別為80.2%、72.4%(HR＝0.60，P＝0.005)。
與化療相比，Pembrolizumab單藥總體有效率提高(44.8%比27.8%)，且Pembrolizumab緩解時間更長，不良反應更少，3～5級不良反應發生率為26.6%(化療組為53.3%)。
因此，Pembrolizumab有望成為適宜人群NSCLC一線治療藥物。
聯合化療方面，KEYNOTE-021研究結果顯示，Pembrolizumab聯合化療組的客觀緩解率達55%，較單純化療組(29%)明顯提高(P＝0.001
6)，2組治療相關不良反應發生率相近[26]。
治療SCLC方面，KEYNOTE-028研究[27]的初步結果顯示，對於入組的24例化療失敗的PD-L1陽性的廣泛期SCLC患者(身體狀態評分為0～1)，經Pembrolizumab治療(10
mg/kg，1次/2周)，中位隨訪時間為9.8個月，24例患者中2例出現3～5級治療相關不良反應，1例完全緩解，7例部分緩解，客觀緩解率達33%。
其他關於Pembrolizumab治療廣泛期SCLC的研究包括NCT02359019(標準化療後Pembrolizumab維持治療的Ⅱ期研究)和NCT02403920(Pembrozulimab＋放療聯合化療的Ⅰ期研究)正在進行中。
2.1.3 PD-L1抑制劑
PD-L1是PD-1的配體，是大小為40 000的跨膜蛋白，表達於T細胞、B細胞、巨噬細胞和DC的表面，在多數實體瘤組織中高表達。
PD-L1主要通過與PD-1結合誘導效應T細胞發生凋亡或免疫應答無能，從而使腫瘤細胞產生免疫逃逸。
2.1.3.1 Atezolizumab
Atezolizumab是一種工程化PD-L1抗體，通過抑制PD-L1、PD-1與B7.1的親合力，從而阻斷PD-L1/PD-1信號通路，恢復T細胞免疫功能，進而識別並攻擊癌細胞。
2015年歐洲癌症大會公布了PD-L1抑制劑Atezolizumab的Ⅱ期臨床試驗POPLAR結果。
POPLAR研究結果顯示，Atezolizumab組和多西他賽組患者的中位OS分別為12.6個月和9.7個月(HR＝0.73，P＝0.04)，顯示出單藥Atezolizumab治療的有效性。
PD-L1的高表達與Atezolizumab療效相關。
PD-L1中度和高度表達患者接受Atezolizumab治療中位OS為15個月；PD-L1低表達的患者，Atezolizumab組和多西他賽組OS的差異無統計學意義[28]。
2015年世界肺癌大會報導了一項研究結果[33]，新確診的局部進展或轉移性NSCLC患者對化療聯用Atezolizumab預期應答率是化療的2倍，緩解率最高的聯合方案是Atezolizumab＋卡鉑＋培美曲賽方案，75%(9/12)的患者達到部分緩解，46%(6/13)接受Atezolizumab＋卡鉑＋白蛋白結合型紫杉醇方案的患者達到完全緩解；對於進展期NSCLC患者，Atezolizumab與標準一線化療聯用並未增加無法耐受的不良反應。
這一研究為Atezolizumab聯合標準化療方案治療進展期NSCLC提供了研究數據。
此外，幾項以PD-L1表達量作為生物標誌物、研究Atezolizumab聯合含鉑雙藥化療以及聯合Bevacizumab的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。
2.1.3.2 Durvalumab
Durvalumab(MEDI4736)是一種人源化的IgG1抗PD-L1抗體，具有一定的抗腫瘤活性及安全性。
在肺癌治療方面，目前正在進行該藥與其他免疫檢查點抑制劑聯合治療的相關臨床研究，將於聯合治療部分闡述。
2.1.4 免疫檢查點抑制劑聯合治療
一項Ⅰb期臨床試驗結果顯示Durvalumab聯合Tremelimumab的最大耐受劑量為每4周Durvalumab 20 mg/kg聯合Tremelimumab 1
mg/kg[29]。
目前正在進行的多中心Ⅲ期臨床試驗ARCTIC研究[30]旨在比較Durvalumab聯合Tremelimumab或兩藥單獨應用與標準治療(厄洛替尼、吉西他濱或長春瑞濱)相比的臨床療效及安全性，入組患者為至少經過2個周期系統治療的晚期NSCLC患者。
此外，正在進行的2項Ⅲ期臨床研究NEPTUNE研究及MYSTIC研究入組未經治療的晚期NSCLC患者，目的是比較Durvalumab聯合Tremelimumab治療與標準化療的療效差異。
CheckMate032研究[31]是一項針對SCLC的Ⅰ/Ⅱ期多中心研究。
研究比較了Nivolumab單藥與不同劑量組合的Nivolumab＋Ipilimumab治療廣泛期SCLC的療效及安全性。
研究結論指出Nivolumab單藥及聯合Ipilimumab對SCLC的具有抗腫瘤活性及可控的不良反應，肯定了進一步Ⅲ期臨床試驗的可行性。
2.2 其他單克隆抗體
2.2.1 Bevacizumab
癌細胞的生長依賴於新生血管的異常血供，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth
factor，VEGF)可以與內皮細胞上的血管內皮生長因子受體1、2特異性結合，從而促進異常腫瘤血管內皮細胞增殖、遷移、新生，增加腫瘤血管通透性。
Bevacizumab是一種人源化的抗VEGF重組單克隆抗體，阻斷VEGF與受體結合，使血管內皮生長因子受體無法活化，腫瘤血管出現退化，阻礙腫瘤血管新生和再生。
ECOG4599研究[34]和BEYOND研究[35]的結果均顯示，在紫杉醇聯合卡鉑方案一線化療的基礎上，聯合Bevacizumab化療之後再用Bevacizumab進行維持治療能顯著延長晚期非鱗癌NSCLC的OS和PFS。
AVAPERL研究[36]結果顯示，培美曲塞聯合順鉑和Bevacizumab化療4個周期後用培美曲塞聯合Bevacizumab兩藥維持較Bevacizumab單藥維持更能明顯延長PFS。
2015年7月9日國家食品藥品監督管理總局批准Bevacizumab聯合卡鉑和紫杉醇用於不可切除的晚期、轉移性或復發性非鱗癌NSCLC患者的一線治療。
但以下情況不推薦使用Bevacizumab：①鱗癌或以鱗癌為主的混合型肺癌；②腫瘤侵犯大血管；③有咯血史(1次咯血>2.5
ml)；④不可控制的原發性高血壓等心血管疾病。
2.2.2 Ramucirumab
Ramucirumab是一種完全的人源性單克隆抗體，是VEGF-2的抑制劑，可特異性地與受體結合併阻止受體活化。
一項國際多中心Ⅲ期臨床研究(REVEL研究)[37]納入了六大洲26個國家共1
253例NSCLC患者，研究對比了Ramucirumab聯合多西他賽和安慰劑聯合多西他賽用於治療既往經鉑類為基礎的化療後疾病局部進展或遠處轉移的NSCLC患者的療效。
結果顯示，Ramucirumab組OS較安慰劑組延長1.4個月。
Ramucirumab組的中位OS和PFS均優於安慰劑組，中位OS分別為10.5個月、9.1個月(HR＝0.857，P＝0.023
5)，中位PFS分別為4.5個月、3.0個月(HR＝0.762，P<0.000 1)。
Ramucirumab組的治療總體反應率較高(23%比14%，P<0.000
1)。
Ramucirumab聯合多西他賽組可改善患者的PFS和OS，且這種獲益在包括組織學類型在內的多個亞組分析中都存在。
2015版美國國立綜合癌症網絡指南中將Ramucirumab聯合多西他賽作為一線治療失敗後的可選方案，證據級別也提高到了2A級。
隨著肺癌免疫治療方法不斷發展，免疫治療已成為繼手術、化療、放療和基因靶向治療之後的第5種重要的肺癌治療手段。
然而關於腫瘤的免疫治療仍有許多問題需要進一步研究，例如如何篩選可能受益的人群，何時為最佳免疫治療的時機，免疫治療最佳用藥劑量、療程，聯合免疫治療策略，以及何種生物免疫標記物可預測療效等。
希望後續研究能夠推動肺癌免疫治療的發展。
