腫瘤疫苗：重磅腫瘤免疫治療方案的破曉

▌腫瘤疫苗備受矚目，成實體瘤治療重要突破口

目前，主要的腫瘤免疫治療方案包括治療性腫瘤疫苗、免疫檢查點抑制劑、過繼性細胞免疫治療、溶瘤病毒等。

伴隨著免疫檢查點抑制劑和CAR-T研究累累碩果的，是人們對腫瘤疫苗研究領域的翹首期盼以及「千呼萬喚始不出來」的困惑和疑慮。

前兩種方案針對實體瘤的療效較為有限，如免疫檢查點抑制劑雖然有很多實體瘤適應症獲批，但從治療特點上看，僅能解除已經位於腫瘤邊緣的T細胞的束縛或加強遞呈，不能促使T細胞攻擊腫瘤，一些病人並無免疫反應。

CAR-T針對CD19抗原的血液瘤有較好的療效，2017年下半年兩款CAR-T產品獲批，包括諾華的Kymriah和Gilead的Yescarta，適應症均為B細胞淋巴瘤，在實體瘤治療方面療效目前仍有待突破。

治療性腫瘤疫苗因其促使T細胞高特異性的針對腫瘤攻擊，成為實體瘤治療的重要突破口，目前唯一已獲批的劃時代腫瘤疫苗產品Provenge的適應症為實體瘤攝護腺癌。

Provenge(Sipuleucel-T，普列威)是第一個在美國被批准用於治療目的的腫瘤疫苗，開創了癌症免疫治療的新時代。

2010年4月29日，美國FDA正式批准，將Dendreon公司的Provenge用來治療無症狀或具有輕微症狀的轉移性去勢抵抗性(激素難治性)攝護腺癌，成為首個被美國FDA批准上市的攝護腺癌自體免疫細胞療法，這款腫瘤疫苗的上市標誌著該領域20年的不懈努力終於取得了成功。

治療性腫瘤疫苗亦成為2018年美國臨床腫瘤協會ASCO年會的重要討論熱點。

會議披露腫瘤疫苗臨床試驗結果讓人興奮，其中一項結果如下:很多EOC(漿液性、子宮內膜及黏液癌)患者在PDS(初次腫瘤細胞減滅術)及化療後出現復發。

自體DCVAC(樹突狀細胞疫苗)可呈遞腫瘤抗原以達到持久性免疫應答。

該項臨床試驗假設化療基礎上聯合DCVAC可以改善患者包括無進展生存(PFS)在內的預後指標。

自2013年11月至2016年3月，來自3個國家的99例患者隨機化(A/B/C組,各34/34/31人)。

各組中位年齡一致(範圍61.5-62.0歲)。

細胞完全退縮率A、B組均為85%，C組為84%。

DCVAC與化療序貫使用時，可以改善PFS。

這為維持治療及延緩疾病進展提供了一種治療選擇。

▌腫瘤疫苗受市場熱捧，有望切入千億美元市場

據IMS數據顯示，全球腫瘤治療以及維持治療藥物的花費，從2012年910億美元增至2016年1130億美元，其中美國占全球腫瘤治療總花費的46%。

自2011年以來，腫瘤藥物花費複合年增長率(CAGR)為11%，而維持治療藥物的花費在2016年增長了2%。

中國腫瘤市場隨著腫瘤發病人口的增加，推動中國抗腫瘤藥物市場高速發展。

據IMS數據，2012年-2017年中國抗腫瘤市場由604億元增長至1268億元，年均複合增長率約為16%，預計2018年市場規模可達1447億元，未來十年的市場空間依然很大。

全球抗腫瘤用藥正快速走向精準醫療時代，以免疫治療靶向藥物為代表的抗腫瘤藥物持續增長。

未來國內腫瘤藥物發展將會向國際看齊，腫瘤疫苗、腫瘤免疫檢查點抑制抗體藥物和過繼細胞療法等免疫療法將是未來最大的增長亮點，腫瘤疫苗將占據重要市場空間。

面對中國腫瘤藥物結構落後的局面，國內重點企業開始積極布局腫瘤免疫治療領域以期彎道超車。

在治療性腫瘤疫苗領域以南京新百、海欣生物為代表，在免疫檢查點領域以恆瑞醫藥、信達生物、君實生物、百濟神州為代表，在過繼性細胞治療領域以金斯瑞生物、安科生物、復星醫藥為代表。

這些企業將共同促進中國腫瘤藥物結構改革，推進中國腫瘤免疫療法的發展。

鑒於腫瘤疫苗的突破性進展，腫瘤疫苗在融資併購方面受市場熱捧，特別是2013年起，融資併購頻率加速。

以Dendreon為例，公司先後於2015年被Valeant以2.96億美元收購，後於2017年被中國三胞集團以8.19億美元收購，可見市場對腫瘤疫苗發展的樂觀態度。

▌從通用到個性化，腫瘤疫苗應用廣泛前景廣闊

「預防+治療」並舉，治療性腫瘤疫苗為何物?

腫瘤疫苗適應症眾多，突破關鍵因素後將大有可為

腫瘤疫苗是近年研究的熱點之一，是腫瘤免疫療法的重要組成，其原理是通過激活患者自身免疫系統，利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質誘導機體的特異性細胞免疫和體液免疫反應，增強機體的抗癌能力，阻止腫瘤的生長、擴散和復發，以達到清除或控制腫瘤的目的。

美國國家腫瘤研究所(NCI)將腫瘤疫苗分為以下兩大類:1)預防性腫瘤疫苗，旨在預防健康人群中腫瘤的發展;2)治療性腫瘤疫苗，旨在通過加強人體對腫瘤的天然免疫反應來治療現有的腫瘤。

目前，美國上市的產品有兩種類型的預防性腫瘤疫苗可用，分別是人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗和B型肝炎病毒(HBV)疫苗。

治療性疫苗只有一種，用於轉移性攝護腺癌，是Dendreon公司(現隸屬於三胞集團)的Sipuleucel-T(商品名稱:Provenge)。

本文我們主要的研究對象為治療性疫苗。

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早在1970-1980年，許多科學家認為癌症與基因相關，也有些人認為癌症與早期免疫逃逸有關。

在這期間很多致癌基因如RAS，腫瘤抑制基因如TP53，以及一些基因突變致癌如BCR–ABL1被發現。

這階段基於基因突變位點設計的疫苗在小鼠模型和早期臨床實驗顯示了良好的效果。

到了1990-2000年，是腫瘤相關抗原(TAAs)發現的黃金時期，TAAs聯合各種疫苗佐劑和運載方式創造出腫瘤疫苗的各種可能。

這期間一些基於多肽的腫瘤疫苗開始進入臨床試驗階段，如腫瘤抗原粘蛋白(MUC1)，黑色素瘤相關抗原3(MAGEA3)，乳腺癌的表皮生長因子受體2(HER2)等。

在體外，樹突狀細胞(DCs)常被用作抗原遞呈載體，數以百計的DC疫苗在這個階段被用於臨床試驗。

同時，基於病毒、細菌和病毒樣顆粒也被用於TAAs的遞呈，這期間DNA和RNA疫苗也開始得到深入研究。

隨著對Toll樣受體(TLRs)研究的深入，許多TLR配體被加入到佐劑用於激活免疫系統。

進入21世紀，全球進行了大量的腫瘤疫苗臨床試驗，2010年FDA批准了唯一的治療性腫瘤疫苗Sipuleucel-T，臨床試驗結果顯示平均延長了攝護腺癌患者4.1個月的生存期。

根據腫瘤疫苗設計原則及抗原在組織及個體中的表達特異性，我們可以將腫瘤疫苗抗原分為Cancer–testis(CT)抗原、組織特異性抗原、過表達抗原、翻譯前體修飾抗原、個性化突變抗原。

比如HER2是常見的乳腺癌過表達抗原靶標，在陽性的患者中過表達，暢銷抗癌藥物曲妥珠單抗即是特異性靶向HER2抗原。

在腫瘤疫苗設計的時候，將這些抗原注射到人體內刺激機體產生特異性免疫反應，能有效阻止和殺滅腫瘤細胞。

突破關鍵掣肘因素，腫瘤疫苗大有可為

儘管腫瘤疫苗經歷了數十年的發展，但仍有許多非常重要的治療難點需要去攻克。

其中一個重要的途徑是聯合佐劑的應用，其思路在於增強抗原免疫原性和抑制腫瘤免疫抑制作用。

目前，許多類型腫瘤通過抑制機體的免疫反應，使得機體對腫瘤抗原產生耐受性，機制包括下調MHC分子的表達逃避機體識別，上調免疫抑制受體破壞免疫反應的效率。

與之對應的，目前腫瘤疫苗針對的策略包括:對抗原免疫原性的增加以及設計合理的佐劑策略。

未來趨勢，個性化疫苗和聯合用藥雙管齊下

與Provenge同期開展的腫瘤疫苗臨床試驗絕大多數目前已經結束，如下表格總結了III期臨床試驗的產品及其結果。

多數走到III期臨床試驗的腫瘤疫苗針對攝護腺癌、乳腺癌、非小細胞肺癌及黑色素瘤等適應症，但絕大多數腫瘤疫苗III期臨床試驗因為未見總體生存期改善而失敗。

腫瘤疫苗發展歷經數十年，雖然遇到重重困難，但也積累了寶貴的臨床研發經驗。

未來發展趨勢主要包括:

1)發展新抗原、新的抗原運載方法，包括病毒載體、納米顆粒載體等;

2)疫苗聯合其它免疫治療方案，現階段小鼠模型顯示出非常積極的結果。

疫苗、免疫檢查點抑制劑單獨使用時，顯示出有限的臨床結果，但是當兩者或者三種聯合治療方案共用是結果顯示出非常良好的治療效果。

發展新抗原是研發個性化腫瘤疫苗研發的重要方向

腫瘤疫苗失敗的重要原因之一在於機體對現有抗原不產生免疫應答或者腫瘤細胞產生免疫逃逸。

因此，發現新的免疫反應效果好的抗原是重要的策略，其中熱門方向之一就是研發個性化腫瘤疫苗。

癌症細胞相對與體內正常細胞，一般會發生基因突變或者某些特定的蛋白異常表達，導致非正常增殖的惡性腫瘤。

人體內出現的癌症特異性的新抗原表位是癌症疫苗的理想靶點。

隨著測序技術以及數據科學的進步，快速從病人基因組內找到突變的基因或者異常表達的蛋白成為了可能，合理的選擇出適用於疫苗開發的靶點並針對特異靶點製作疫苗成為腫瘤疫苗研發的重要方向。

如近期在《ScienceTranslationalMedicine》上的一項研究表明，個體化疫苗已讓一名晚期卵巢癌5年無癌，也讓我們看到了這類全新療法的無限潛力。

個性化腫瘤疫苗的關鍵要素之一，在於找到精確的腫瘤突變位點，並由此選擇最優免疫反應的突變位點，進而用於製作個性化腫瘤疫苗。

前期實驗常利用下一代測序(NGS)技術，比較腫瘤樣本與正常組織的基因組序列的差異。

但是，目前仍有許多局限，一方面腫瘤樣本的代表性，活檢獲得的腫瘤樣本可能不具有代表性;另一方面，目前能確保的是核苷酸序列編輯設計的準確性，但不能保證基因轉錄、翻譯及修飾後的表觀遺傳學的可靠性。

通過基因測序找到腫瘤突變位點之後，如何挑選出最具有免疫原性的突變成為腫瘤疫苗開發的關鍵因素。

鑒於成本和技術的限制，目前無法將所有的突變設計到疫苗之中，現有的挑選原則包括突變基因在腫瘤里的表達量，抑或是突變產生「可呈遞」表位的能力。

以及如果特定的突變在異質性腫瘤的多個克隆里都普遍具有表達，那麼該突變「成疫苗」的潛力可能也更高。

個性化腫瘤疫苗並非易事，需要經歷鑑別突變、預測表位、設計疫苗、生產疫苗這一系列複雜的工作。

2018年6月總部位於美國麻省的腫瘤免疫療法公司NeonTherapeutics首次登陸納斯達克市場。

NeonTherapeutics的領先在研產品是癌症疫苗NEO-PV-01。

這種疫苗旨在通過對特異的腫瘤表面抗原進行篩選，然後特異性地激活患者的免疫系統，達到個體化治療癌症的目的。

2015年12月，NeonTherapeutics曾與百時美施貴寶(BMS)達成合作，在一項1b期臨床試驗中將NEO-PV-01和BMS的PD-1抑制劑Opdivo聯合使用，旨在檢測聯合療法在黑色素瘤、非小細胞肺癌和膀胱癌等領域的療效和安全性。

而在今年5月，NeonTherapeutics宣布與默沙東合作，在一項1b期臨床試驗中將NEO-PV-01與默克的PD-1抑制劑Keytruda和化療聯用，檢測在未經治療或晚期轉移性非鱗狀細胞非小細胞肺癌(NSCLC)患者中的安全性，耐受性和初步療效。

聯合治療大勢所趨，大幅降低腫瘤患者死亡率

目前臨床試驗上腫瘤疫苗主要與免疫檢查點抑制劑聯合用藥。

免疫檢查點即為T細胞反應中與共刺激信號相互調節的共抑制信號。

在生理情況下，共刺激分子與免疫檢查點分子保持平衡，從而最大程度減少對於周圍正常組織的損傷，維持對自身組織的耐受、避免自身免疫反應。

而腫瘤細胞則通過異常上調共抑制分子及其相關配體的途徑，抑制T細胞激活，從而逃避免疫殺傷。

因此，抑制過量表達的免疫檢查點分子可增強T細胞的活性，形成具有持續殺傷活性的T細胞。

而腫瘤疫苗通過輸入腫瘤抗原、佐劑激活人體的APC細胞，再由APC細胞去激活T細胞，產生了特異性殺傷能力的T細胞。

因此，「腫瘤疫苗+免疫檢查點抑制劑」聯合用藥可以產生有效的特異性殺傷且持續活化狀態的T細胞，並且阻止腫瘤細胞建立抑制性腫瘤微環境。

在一項研究Prostvac(BavarianNoridc公司的一款病毒載體類腫瘤疫苗產品)與ipilimumab聯用治療轉移性、去勢耐受型攝護腺癌的I期臨床試驗中，接受10mg/kgipilimumab治療的患者總體生存期為26.6個月，聯合Prostvac組的總體生存期為37.2個月，明顯提高了治療效果。

2017年4月BavarianNoridc公司宣布開展將Prostvac與Bristol-MyersSquibb公司的ipilimumab、nivolumab聯合應用的II期臨床試驗。

此外，JohnsHopkinsUniversity也開始了將腫瘤疫苗GVAX與PD1抑制劑聯用的試驗。

▌腫瘤疫苗領域標杆—Provenge，從0到1的突破

劃時代腫瘤疫苗產品，開創免疫治療新時代

Provenge(Sipuleucel-T)，普列威，第一個在美國被批准用於治療目的的腫瘤疫苗，開創了癌症免疫治療的新時代。

2010年4月29日，美國FDA正式批准，將Dendreon公司的Provenge用來治療無症狀或具有輕微症狀的轉移性去勢抵抗性(激素難治性)攝護腺癌，成為首個被美國FDA批准上市的攝護腺癌自體免疫細胞療法，這款腫瘤疫苗的上市標誌著該領域20年的不懈努力終於取得了成功。

提高腫瘤病人生存期

Provenge是一種血液製品，而不是一種藥。

它由載有重組攝護腺酸性磷酸酶(PAP)抗原的腫瘤患者自身的神經元樹突細胞(免疫系統抗原的遞呈細胞)構成。

PAP蛋白表達於絕大多數的攝護腺腫瘤細胞，也表達於正常的攝護腺組織中，只是以極低的水平存在於其他正常組織中。

在治療性腫瘤疫苗Provenge中，PAP抗原融合於作為佐劑的一種免疫刺激細胞因子——粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)，樹突細胞則將PAP蛋白消化為多肽而呈現於其表面,當其被重新回輸入患者體內後,可被免疫系統T細胞識別，而接觸過該抗原後的T細胞能找到並殺滅表達PAP抗原的癌細胞。

Provenge最早的試驗結果發表在2000年，證明了該藥品對免疫系統有調節和降低PSA的作用。

2006年該公司在新澤西建立了生產設施，以生產用於臨床三期測試的藥物。

在該藥品上市之前，該公司共進行了三次臨床三期試驗，並最終在2009年4月宣布了最後一次臨床三期試驗的結果。

顯示使用該藥物的病人的平均生存時間提高了4.1個月。

2009年4月29日，FDA批准了該藥品用於治療晚期攝護腺癌病人。

易主南京新百，中國企業獲海外原創藥物

2017年1月9日，中國民營企業三胞集團與全球生物醫藥界企業Valeant公司在舊金山達成股權收購協議，以8.19億美元收購後者旗下美國生物醫藥公司Dendreon100%股權，創下中國企業收購美國藥品的最大交易紀錄。

不同於此前中企收購仿製藥品，這是中國企業在美國收購的唯一原創藥物。

此次併購完成後三胞集團將成為全球首個攝護腺癌細胞免疫療法Provenge的擁有者。

目前PROVENGE是唯一的攝護腺癌細胞治療療法，未來3-5年沒有其它的療法進入該領域。

從產品銷售來看，Provenge的適應症是無症狀或輕微症狀的mCRPC，這類患者目前在美國的人數是43000人，未來5年將按照每年2%穩定增長。

預計到2021年攝護腺癌藥物市場將以8.7%的複合年度增長率增長，到2021年市場容量將增長到136億美元。

目前Provenge單次注射銷售價格約為33,000美元，由於通貨膨脹等原因，Provenge的銷售價格每年均會有一定比例的上升。

2016年PROVENGE銷售額超過3億美元，患者份額為7%。

預計到2022年，Provenge的銷售額將達到5億美元，市場占有率將達到9%。

▌收購+自主研發推動國內行業發展

目前中國在研腫瘤疫苗項目共計47個，在全球範圍內僅次於美國和歐洲。

2017年7月三胞集團以8.19億美元的價格收購擁有全球唯一腫瘤疫苗細胞治療產品的企業Dendreon，將極大推動國內治療性腫瘤疫苗市場的發展。

此外，包括海欣股份和西比曼生物在內的企業通過自主研發取得一定的臨床進展。

同時，國外公司也通過合作在中國進行臨床和商業化，這對整個行業都有極大促進作用，國內市場前景光明。

報告來源：西南證券（朱國廣、陳鐵林）獲取更多行業報告請百度搜索「樂晴智庫」。