沙龍乾貨|思路迪創始人熊磊：基因組大數據如何塑造腫瘤精準醫療？

摘要

6月2日，由火石創造發起的一場Link投資人與創業者的巡迴沙龍——精準醫療之基因系列（上海站）成功舉辦。

在本次沙龍上，思路迪創始人熊磊給我們帶來了精彩講演——基因組大數據如何塑造腫瘤精準醫療。

火石創造：firestone-link

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思路迪（3DMed）創始人熊磊演講現場

熊磊：

為什麼需要做腫瘤的精準醫療？

治療腫瘤一般來說需要先做分型、分期：

所有臨床實驗都是將患者信息進行分型分期以後隨機分成兩組，一般為干預組和對照組。

任何一個腫瘤患者進行治療時，一般都是首先做影像學檢查，再有穿刺活檢病理免疫組化，然後得出分期分型，早期就用手術的方式治療，而在中期就是術後加輔助，晚期一般是直接靶向一個藥物或是全身的系統性化療治療，中間會加上放化療。

所有這些東西都基於各種臨床研究，各種臨床研究基礎現象又是基於對患者的TNMGM分析，所以這是過去以及現在治療腫瘤的主要策略，從NCCN指南里可以看到，所有疾病裡面腫瘤的治療有效率是最低的，僅為25%。

既然有效率低，可以反推出腫瘤藥物的臨床實驗非常難做。

我們都知道一期臨床試驗主要是看「毒性」，腫瘤藥對「毒性」的容忍度耐受性其實是很高的非常低的，比如細胞毒藥物，化療藥物都還在使用用。

因為治療晚期腫瘤講的是生存期的性延長，不是整個治癒的情況，「毒性」只要不致死或產生嚴重的副作用，所以藥物基本上都能通過一期。

腫瘤的藥物臨床實驗主要是在二、三期失敗，因為二、三期主要是看有效率。

基本上藥物如果有效率能達到15%以上，很大機率都可以獲能批，一旦批了以後，平均有效率也就在20%左右，其實20%還包括在早期的高有效率治癒率的藥物，高響應率的藥物，晚期很多時候一般都在10%左右以下。

腫瘤治療產生差異的原因

為什麼腫瘤治療會產生如此大的差異，乃至於它影響腫瘤的現狀治療以及腫瘤藥物的臨床實驗？

腫瘤是一個基因組疾病，它是基因突變長期積累發展的過程,需要20-30年。

當一個患者被診斷為腫瘤的時候，他早就出現了基因變異，但這個基因變異在逐漸演進與積累。

從癌前病變再到早期腫瘤，然後形成中期、晚期腫瘤，再最後轉移，這個過程中，基因變異越積累越多。

當一個腫瘤患者做基因測序時，一般變異基因在100到1000個左右，重要的驅動基因一般在5到10個左右。

經歷長時間的演變，幾百個基因會交替演化，積累的參數就會非常多，所以每個患者的腫瘤基因組都不一樣。

一個基因的突變，比如EGFR突變型，可能還會合併TP53突變或PTN10EN和MGA突變。

所以當你如果僅把它當做EGFR突變型去治療就不一定會有效，因為其他基因會干擾它的藥效。

患者的個體差異及腫瘤進化的複雜性都會使得基因組之間有差異。

為什麼會存在這些差異？

基因組不同的因素包括生理環境、地理環境、生活習慣等的不同，例如吸菸與非吸菸人群的基因組就不一樣。

基因組的變異有內在和外在的原因。

內在原因是他自身的免疫分泌物所產生的基因組的變異；而外在的因素不光會加速它的突變，同時還會影響它的變異型，所以吸菸的患者突變速度遠遠高於非吸菸患者，而且類型也跟非吸菸患者不一樣。

不同的腫瘤分期，基因組變異也會有差異，比如一期到四期都是不一樣的，因為基因組在發生髮展的過程中不斷積累變異，每一次藥物治療時也會變（放化療都會引起基因變異，而靶向藥物治療之後也會引起耐藥變異）。

有的患者的腫瘤已由攜帶有不同基因多種細胞不同的細胞基因克隆組成，這就是異質性腫瘤。

腫瘤治療為什麼越到晚期的時候越難治療，就是因為它的變異變化時間越長，異質性越強。

由於腫瘤是進化的產物，因此無論從診斷、治療還是臨床實驗上，它都需要被個性化對待。

腫瘤的精準診斷

第一是診斷；有結腸癌家系的患者做基因檢測的時候發現有基因變異，怎麼從基因上判斷是不是家系遺傳的呢？（有結腸癌家族史不代表它有遺傳性，因為結腸家族史有可能跟他的生活習慣或地域有關，有些地方就是容易高發某一種腫瘤，但是不代表它有遺傳。

）

我們可以把基因變異變成5種類型:

以上這個某公司的檢測報告就是錯誤的，這個患者是疑似突變，也就是說他基本上可以入組進行臨床試驗或者給與治療實驗，而且高度懷疑因為他是家族性的，因為他的家族史中祖母和兒子都是腸癌，所以基本上判定是遺傳性腸癌。

因此，通過基因檢測能指導這個患者和他的家族進行長期篩查。

因為一般人在40-540歲開始做腸鏡，但是遺傳性的結腸癌家系的人群12歲就要做腸鏡，等到30多歲的時候基本上都是晚期。

腸癌裡面有10%的患者是遺傳性的，他們基本上都在45歲以下診斷為晚期腸癌。

美國和歐洲都提出，這類人群12歲就要開始做腸鏡，每一年到一年半要做一次。

一般人50歲開始做腸鏡，高危的人是40歲做腸鏡，每5到10年做一次，所以基因檢測能夠指導精準的臨床診斷檢查。

腫瘤的精準治療的原因

晚期患者多線治療失敗後的選擇

我們來說個病例。

一個晚期多線治療失敗的患者，診斷為胃賁門腺癌HER2擴增，用赫賽汀+XELOX聯合化療方案治療，兩年後耐藥。

由於針對晚期後線二線治療的臨床研究沒有一個獲批的，指南里沒有響應的二線治療方案，所以醫生進入了經驗治療模式。

這個患者進行了將近6線的治療（因為後面進行了5次化療），每一次化療後一到兩個月就出現新的進展，基本上沒有達到過PR（有效），都是在穩定或者快速進展。

所以一年半的時間，這個患者用了6種方案，每一種方案都是兩個或者三個藥物聯用，至少用了18個藥物，沒有一個藥物能夠讓腫瘤消退，因為沒有找到它的靶點。

後來我們給他做基因檢測，明確地發現了基因變異，再治療的時候他整個肺部的轉移灶完全消失，顱內的腫瘤也得到有效控制。

也就是說，當我們能夠精準定位腫瘤的驅動基因，再針對這個驅動基因進行靶向用藥，就可以避免像上述這種連續盲目試藥用藥的情況。

臨床治療的困境：患者拒絕化療

很多腫瘤患者晚期的時候都拒絕做化療，因為化療的副作用非常大，即使生存期延長了三到六個月，對患者來說仍痛不欲生。

有這樣一個病例, 肺癌四期的患者，醫院常規檢測EGFR 、ALK基因變異都是陰性，意味著按照常規，這個患者不得不去做化療了。

但他肺內出現了轉移波散灶，而在這種情況下化療效果是非常差的，基本上一到兩個月這個患者就出現新進展，甚至在第一個月就無效。

這個時候做基因檢測，就發現非常罕見的基因變異：

這個基因變異可以指導用藥，這個患者的腫瘤灶在用藥後第四周完全消失，這就是腫瘤精準治療的魅力。

精準藥物的臨床實驗

再來看兩個非常成功的靶向臨床實驗：

左邊的靶向臨床實驗是非小細胞肺癌腺癌為10%到40%，它的右上角是說東西方之間的差異。

這個人群的有效率可以達到40%，遠遠高於腫瘤的人均有效率（25%）。

但是對非小細胞肺癌腺癌（4%到7%的人群）進行臨床實驗，我們以縮小30%腫瘤PR+CR來看，它的有效率達到了70%。

所以這個藥二期直接獲批，沒有做三期臨床，至少給這個公司省了幾億美元，也讓它的上市時間提前了四年。

NCCN要求它上市後再補一個三期臨床，所以說2015年，三期數據出來了，而且PFS檢測非常好，與化療組相比，治療組人群延長的生存期較長，有30%的患者在兩年以後存活，而化療組患者兩年之內全部死亡。

如果按照RCT的研究，在所有的人群里乘以70%的有效率，那麼這個藥只有3.5%的有效率，肯定不能獲批。

所以，為什麼很多藥物的臨床實驗失敗？因為它沒有針對人群來區分。

4%到7%都不算奇怪，還有1%的人群。

這個實驗從8000例中篩選80多例入組，這80多例患者的有效率達到百分之八十幾。

如果算DCR，整個腫瘤在縮小，在穩定，百分之九十多的DCR控制率，腫瘤灶縮小得非常明顯。

那針對1%能不能獲得一個好的商業收益呢？非常明顯，因為肺癌病人全球每年新發為兩百多萬，1%就是2萬多患者，假如有1萬人用，而這個藥是40萬一年，一年的銷售就是40個億，而這個藥臨床研究其實只要花一億多美元，所以有足夠的回報。

臨床研究成本高是因為什麼？是因為我們新藥臨床試驗失敗率太高了做失敗了，十個失敗九個，但其實每個藥單獨的臨床實驗的費用並不是非常高。

現在腫瘤的臨床實驗根據分子分型都非常細分，小到1%，大到百分之十幾，都有不同的藥物來做有針對性的研究。

目前用基因組數據做藥物的臨床實驗，60%的藥物都是有基因標誌物的，所以未來5到10年後幾乎一大半靶向藥物都要通過基因檢測來確定。

我們可以預見，未來腫瘤的治療會發生非常大的變化，未來基因檢測的價格越來越低以後，它會普及到普通老百姓。

而針對早期腫瘤的篩查，它的技術也會逐漸成熟。

同種藥物治療同類腫瘤療效差異巨大

是不是簡單地做基因測序就能指導藥物的臨床實驗，包括指導治療？

沒那麼簡單。

現在的精準治療處在非常初期的階段，我們看單基因變異指導的藥物臨床試驗，這是一個非常重要的TOGA試驗，針對胃癌HER2擴增的患者來進行的一個臨床實驗。

其實這個臨床實驗的有效率比較一般，中位生存期從12個月延長到16個月（延長了4個月），看到化療組的藥物療效，不像剛才有一部分患者兩年後還能生存，一個患者30個月後死了，一個患者也在第34個月死亡，一組基本上全部死了。

為什麼同樣是基因變異的人群，卻不會特別有效，因為這是胃癌。

胃癌的人群腫瘤內異質性非常強。

這個病人擴增只占了10%，還有90%是肺擴增或者是輕度擴增，所以這個患者它只有對這10%的患者或腫瘤會對藥物有響應、有效，而其他90%的患者它的響應率和有效率比較低。

所以這個藥物必須要聯合化療或者聯合其他靶向藥物才能達到非常好的效果。

除了剛才講的腫瘤內異質性的原因，還有沒有其他的原因呢？

我們來看一下肺癌的臨床研究：

大家看，效果非常好，生存曲線之間的差別非常大，紅色這條曲線里，500天的時間大部分的人群還是存活的，而化療的患者（藍色曲線）基本上90%在400多天內死亡。

但是兩種治療在部分人群之間的差異仍然沒有統計學意義，他們都在將近3到4個月死亡。

這是因為肺癌是由多基因變異驅動的腫瘤，包括EGFR合併HER2的擴增，合併cMET擴增等T790M等，一系列基因變異導致患者對這個藥物無效。

所以我們不光要做單基因，還要做多基因檢測。

然而，光做多基因檢測也不行。

因為基因不同的位點差別也非常大，我們看BRAF這個基因：

V600E和非V600E位點的臨床療效完全不一樣，因為這個藥物是根據V600E位點引起的構象改變來設計的，而非V600E引起的構象是不一樣的，所以該用藥物當然也不會有效。

因此伴隨診斷不僅僅是看基因變異，還要看基因的不同位點。

我們來看胃腸道間質瘤里CKIT的變異，CKIT的點多變其實它有非常多位點，有不同的點突變，這些不同的點對藥物的敏感性是不一樣的。

我們看一下這個患者：

做ctDNA檢測，我們看到50%的患者ctDNA點突變都會不一樣，它至少有兩個以上的點突變。

如果這兩個變異都是敏感變異，我們覺得這個患者非常幸運；如果這個患者是兩個耐藥變異，那基本上不會有效；如果這個患者是一個敏感一個耐藥，意味著這個患者很快會耐藥，因為攜帶他的耐藥變異的細胞在藥物的壓力選擇下會發展得非常快。

在HER2裡面也是一樣，15%的變異是HER2的點突變，不同的點突變點引起的構象差異非常大。

不同的構象對藥物反應也會不一樣，所以說檢測不同的基因還不夠，還要分析它裡面不同的位點。

很多點突變在基因組測序之前是沒有被人發現的，而基因組測序後發現大量的點突變，這些點突變必須結合臨床前的研究，還有各種文獻資料庫，甚至結構生物學的知識來判斷他對這個藥物會不會產生敏感性。

除了點突變之外，現在新型的免疫治療有效的人群，觀察看的不是一個基因的變異，而是整個基因組的變異。

有這樣一組患者，大於100的個突變和小於100個的突變，它們之間藥物療效差別非常大，它沒有區分分點變異，它只是計算數突變的數目（負荷）。

高突變的負荷現象數目不是在黑色素瘤里才有，其他腫瘤其實也存在，比如腸癌，890多%的人群基因組平均每100M灶會有一個基因變異，但是有將近16.5%的人群的變異頻率值非常高，他有五分之一的基因變異。

所以這樣的患者用靶向藥物效果不好，但是用免疫治療的效果特別好，因為免疫治療不是針對特定的靶向基因變異功能，它是針對新生抗原，遞呈在細胞表面的新生抗原，抗原越多，免疫攻擊性就越厲害，藥效就越好。

攝護腺癌裡面也存在高突變負荷現象，每一種腫瘤都存在這樣一個人群：不同的染色體上面有融合。

有的患者有三四百個基因融合，他一部分患者整個染色體已經發生紊亂了，發生了各種各樣的衝突。

這樣的患者預後非常差，基本上三個月內全部死亡，化療的效果是非常差，基本上三個月內全部死亡，但是我們可以預測這一群患者他對免疫治療的效果會非常好。

基因變異還有動態演化。

舉個病例，一個患者最早是用第一代藥物，藥物耐藥以後用化療，化療以後很快用了二代的藥物，二代的藥物耐藥以後，發現他又對一代敏感，因為二代的細胞攜帶有一代耐藥的克隆被它殺掉以後，一代殘存的攜帶一些基因變異的克隆又生長起來了，它反而對一代藥物又開始敏感。

所以我們要對患者反覆進行檢測，最初的突變又回來以後，可以使用早期的藥物再次用藥，它又會有效。

基因組變異的複雜性是我們難以想像的，它不是一個像不可逆轉的正向進化，而是會出現對腫瘤生長有利的進化。

這些基因變異本身都是促進腫瘤生長的，只是在不同的壓力環境下呈現不同的克隆。

在這種情況下，NCI也覺得精準治療不僅僅是要做基因組測序，我們還要做實驗模型和大規模腫瘤試驗，構建做PDXM模型。

這樣才能針對測序發現的大量基因變異推進腫瘤的精準治療。

僅僅做測序是無法推動腫瘤精準治療的，因為有大量的變異無法注釋\解釋。

但如果給你大量的基因組檢測及藥物，那麼從藥物的敏感性、基因變異和表達率，就能找到新的藥物標誌物，臨床上就可以發現大量的基因變異，你就會知道符合這種基因變異的人群對這個藥物的敏感性。

所以NCI要求，除了做臨床試驗、做測序，還要構建做動物模型和細胞模型，最終才能實現精準醫療。

現狀與未來

我們覺得現在基因組的NGS到了100美元的時代，因為測全基因組是1000美元，測幾百個基因的時候，成本本身控制在幾百人民幣了，所以它的成本和技術已經不是瓶頸問題。

真正的瓶頸在於怎麼理解這個數據，怎麼用數據驅動現在科學的發展，以及驅動臨床的治療，包括最後要怎麼建立基於數據的商業模式。

友情提示：嘉賓觀點不代表火石創造立場。

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