精準醫療時代，這些基因幫你判斷PD-1是否有效

導讀INTRO

這些基因可能影響PD-1抗體效果：POLE、MDM2、EGFR、KRAS和PTEN！

這幾年，腫瘤治療領域，最大的進展，無疑是免疫治療，尤其是PD-1/PD-L1抗體。

但是，PD-1抗體對大部分腫瘤的有效率只有20%，每月至少3-4萬的花費。

所以，很多的患者和醫生都想知道：如何確定自己是不是這20%的幸運兒？有沒有一個簡單的檢測指標，可以提前判斷PD-1抗體的效果？

到目前為止，並沒有一個單一的指標可以明確地告訴患者，PD-1有效還是無效。

不過，還是有一些指標可以作為參考。

根據已經發表的臨床數據：PD-L1陽性或者MSI-H類型的腫瘤患者使用PD-1抗體的有效率比較高。

不過，PD-L1陰性的患者也有可能獲益，只是機率低些。

一文詳解：PD-L1表達對PD-1抗體使用到底有多重要

史無前例，一網打盡：PD1批准用於所有MSI-H實體瘤

除了PD-L1和MSI，一些臨床數據提示：某些基因可能和PD-1抗體的效果有關係，比如某個基因突變的患者使用PD-1之後更容易起效，而另外一些基因突變的患者很可能無效甚至造成腫瘤爆發進展。

今天，菠菜給大家總結一下。

POLE突變：有效率可能更高

目前，國內外已經有POLE基因突變的子宮內膜癌、腸癌和肺癌患者使用PD-1抗體之後效果很好，比如下面這位國外的子宮內膜癌患者，用藥8周之後，腫瘤明顯縮小，療效維持了至少14個月（腫瘤有POLE突變？恭喜你，中大獎了！）。

在國內，也有一位POLE突變的腸癌患者，用藥四個月之後，腫瘤最大直徑從4cm縮小到了1cm，患者幾乎沒有副作用，狀態非常好，又可以回去上班了（國內首例：PD-1對POLE突變腸癌顯神效！）。

POLE基因參與DNA複製過程，可以修復DNA複製中的錯誤，減少基因突變的產生。

所以，一旦POLE基因出現問題，就不能及時糾正這些錯誤了，意味著腫瘤的基因突變會越來越多，而PD-1抗體的療效又是和腫瘤的基因突變頻率正相關，這或許是POLE基因突變患者使用PD-1抗體有效率高的根本原因。

所以，腫瘤患者如果有POLE的基因突變，可以考慮PD-1抗體治療，尤其對於子宮內膜癌和40歲之前的男性MSS分型的結腸癌患者。

如果肺癌和其它腫瘤的患者也有POLE這個基因突變，也可以考慮。

MDM2擴增：可能造成腫瘤爆發性進展

最近的臨床研究發現：有些患者使用了PD-1抗體之後，會造成腫瘤爆發性進展。

什麼？爆發性進展？難不成打了PD-1抗體，腫瘤還會長得更快？

不得說，這是一個悲傷的事實，不過好在發生爆發進展的比例很低，只有4%不到，而且大部分出現爆發性進展的患者都有MDM2的基因擴增。

所以，有時候基因檢測還是挺有用的，多做點沒有壞處。

下面是兩個發生爆發性進展的例子：患者1的腫瘤1.9個月長大了2.5倍；患者2的腫瘤9天長大了1.3倍（什麼，PD-1抗體竟讓部分腫瘤爆發進展！）。

患者1：73歲，晚期膀胱癌，基因檢測顯示MDM2擴增。

先後接受過吉西他濱+順鉑的聯合化療。

2016年4月12號到6月13號，參加了靶向藥奧拉帕尼和E7080的聯合治療，無效，腫瘤繼續長大；之後使用羅氏的PD-L1抗體Atezolizumab進行治療，1.9個月之後，CT顯示患者的肝轉移腫瘤增大了2.5倍，一個月之後患者由於各種併發症死亡。

患者2：50歲，肺腺癌，基因檢測顯示MDM2擴增，伴隨KIF5B-RET融合，使用白紫化療無效，之後改用PD-1抗體Keytruda，用藥9天之後，患者的狀態急劇惡化，嚴重的乏力。

醫生無奈，只能進行CT檢查，發現一個月之後患者的腫瘤增大了很多（原文的描述是：9天時間增大1.3倍）。

但是，這並不意味著只要有了MDM2擴增，就一定會導致腫瘤爆發性進展。

比如，在脂肪肉瘤裡面，MDM2擴增的比例幾乎高達100%，但是之前有研究報導脂肪肉瘤的患者使用PD-1抗體治療的有效率在11%左右（9位患者，2位有效，4位不進展），具體的數據我們之前也報導過，可以參考這裡：魏則西之後，肉瘤免疫治療治療新進展

EGFR突變：魚與熊掌不可兼得

對於國內的肺腺癌患者來說，EGFR敏感突變的比例高達30%-40%，這些患者可以按照易瑞沙/特羅凱/凱美納-AZD9291的順序進行靶向治療，效果很不錯，副作用也不大。

但是，靶向藥終究會耐藥。

那麼，靶向藥耐藥之後，可不可以用PD-1抗體治療呢？ 如果可以的話，用靶向藥先控制幾年，再用PD-1抗體控制幾年，多好啊！

理想很豐滿，現實很骨感。

不少的臨床數據指向了一個讓人有些悲傷的現實：對於有EGFR突變的晚期肺癌患者來說，靶向藥耐藥之後，再使用PD-1抗體藥物，效果不好，甚至存在爆發進展的風險（EGFR耐藥後選擇PD-1？有效率低，還會爆發進展！）！

2015年10月，權威的醫學雜誌《新英格蘭醫學雜誌》發表了PD-1抗體Opdivo針對非鱗非小細胞肺癌的大規模三期臨床數據，一共招募了582位患者，包括82位EGFR突變的肺癌患者。

其中，44位接受PD-1抗體Opdivo治療（其中29位患者用過靶向藥），38位使用化療藥物多西他賽治，結果PD-1抗體Opdivo的效果和化療相比沒有差異，甚至效果還差一些。

PS：HR的結果大於1說明，多西他賽的效果更好些。

2017年1月，權威醫學雜誌《柳葉刀》公布了羅氏的PD-L1抗體Atezolizumab（T藥）對比多西他賽用於晚期非小細胞肺癌的三期臨床數據，一共招募了1225位患者，其中有85位EGFR突變並且靶向藥耐藥的患者，42位接受PD-L1抗體治療，43位使用多西他賽。

結果如下：PD-L1抗體Atezolizumab的效果和化療相比還差一些。

所以，EGFR耐藥之後，繼續使用PD-1抗體治療的效果跟化療差不多，並沒有任何的優勢。

國內不少EGFR抑制劑耐藥的患者使用PD-1抗體治療，也沒見幾個有效的。

KRAS突變：還得看運氣

目前，關於KRAS突變和PD-1抗體有效率的關係的研究，主要集中在肺癌患者中。

2015年的權威臨床數據顯示：KRAS突變的肺癌患者使用PD-1抗體Opdivo的效果要比化療好。

具體數據如下：

2017年的ASCO年會，研究人員分析了165位KRAS突變的肺癌患者使用PD-1/PD-L1抗體治療的效果，公布了更詳細的臨床數據：

• KRAS和STK11/LKB1都突變的患者，使用PD-1抗體的有效率只有9.1%。
  
  

• KRAS和TP53都突變的患者，使用PD-1抗體的有效率高達33.3%。
  
  

• KRAS突變，STK11/LKB1和TP53都不突變的患者，有效率21.3%。
  
  

所以，以上這些數據提示：對於肺癌患者來說，KRAS和STK11/LKB1都突變的患者使用PD-1抗體的效果可能不好；而其他KRAS突變的類型，療效還可以。

PTEN：缺失和突變，影響不一樣

一些臨床數據提示：PTEN基因缺失的患者，使用PD-1抗體有效率低，甚至直接導致耐藥。

2016年，科學家們通過研究39名使用PD-1抗體治療的惡黑患者發布了一個研究成果：PTEN缺失的患者使用PD-1抗體的有效率可能比較低。

簡單解釋一下這些圖：紅色的柱子代表十位PTEN缺失的腫瘤患者，PD-1抗體治療之後，6位患者腫瘤明顯增大；藍色的柱子代表PTEN表達正常的29位患者，PD-1抗體治療之後只有4位患者腫瘤明顯增大。

另外，我們還報導過一位平滑肌肉瘤的患者，用了PD-1抗體之後，全身的腫瘤都基本消失了，只有一處轉移瘤一直在長大，通過基因測序發現：這個轉移瘤的PTEN基因是缺失的（這位患者不尋常：PD-1抗體+局部處理=腫瘤完全消失！）。

不過，請大家注意，這裡的PTEN是缺失，指的是這個基因沒有了；有些患者的基因檢測結果可能提示會有PTEN突變，突變和缺失不是一回事，突變是指的這個基因還在，就是有些地方發生了改變。

有很少的臨床數據提示：PTEN突變的患者，或許使用PD-1抗體的有效率更高一些（什麼，PD-1抗體竟讓部分腫瘤爆發進展！）。

咚咚點評

基於以上的初步臨床數據分析：

• PD-L1陽性、MSI-H、POLE突變、KRAS突變（不和STK11/LKB1同時發生）和PTEN突變的患者，使用PD-1抗體的有效率可能高些。
  
  

• PD-L1陰性、MSS、MDM2擴增、KRAS合併STK1/LKB1突變和PTEN缺失的患者，使用PD-1抗體的有效率可能低些。
  
  

注意，這些都是早期的臨床研究數據，僅供參考。

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