癌症「死穴」在哪裡？基因組學告訴你！

腫瘤醫院的劉醫生一早就滿面陰雲，愁眉不展，看上去遇到了大難題。

這不，同事牛醫生一進屋，他立即就湊上去求助了。

「大牛，大家都知道你專業熟知識廣。

這回我可碰到大問題了，你一定要幫兄弟一把啊！」

「別急啊老劉，什麼事把你愁成這樣？」

「唉，昨兒轉進來那位病人，非小細胞肺癌。

之前特羅凱易瑞沙幾種靶向藥都試過，產生了耐藥性。

免疫治療也上過還是不見起色。

其他藥物使用的經驗少，我怕換了還是沒有明顯效果啊！」

「這情況還真是挺棘手的……不過，我這幾天還真聽到一個法子，沒準能解決老劉你的問題。

」

「那你還不快說，我這急的啊……」

「來來來，我給你講講這個辦法。

這還得從腫瘤的治療方法談起……」

腫瘤的靶向治療與免疫治療

腫瘤的治療方法從早期的外科手術，一路經歷激素治療、放療和化療，在上世紀末出現了免疫治療和靶向藥物治療兩種方興未艾的新策略。

圖1 腫瘤治療方法的進化歷史

靶向藥物治療主要是利用靶向藥物來抑制腫瘤生長，進而殺死腫瘤細胞。

這類藥物針對特定靶點進行干預，對於沒有對應靶點的腫瘤就只能「無的放矢」，效果較差。

免疫治療的發展可以大致分為兩個階段。

上世紀末已經出現利用細胞因子或單克隆抗體加強人體免疫系統活性的治療方法，姑且稱之為「免疫治療v1.0」。

而近年大熱的新型免疫治療可以稱為「免疫治療v2.0」，包括PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑治療、TCR-T和CAR-T為代表的細胞免疫治療和針對宮頸癌等癌種的腫瘤疫苗。

「你這麼一講，我對這些治療方法倒是理解更深了一些……可還是不解決問題啊！」

「那你應該注意到，這兩類治療策略都是精準治療，治療方案的制定多數基於基因檢測。

解鈴還須繫鈴人，要做治療方案的評估和篩選，還得靠基因檢測。

」

「基因檢測？這麼說……」

「對，利用新一代的高通量測序技術，全基因組、全外顯子或者特定基因的測序都不再是難事，成本也在持續降低。

有了這些數據，自然可以來……」

對腫瘤治療方法進行評估——哪種靶向藥物最對症？

評估某種靶向藥物治療是否合適，主要在於對藥物靶點的精準分析。

經過這些年的積累，研究者已經找到了大量可作為藥物靶點的變異，也發現某些變異會使腫瘤對特定藥物產生耐藥性。

他們根據這些信息對變異和靶向藥物進行了分級，以便針對性地指導用藥。

利用已有的研究數據，醫生們甚至可以從特定SNP位點基因型來預測患者對某類靶向藥物或化療藥物的代謝特徵，包括毒性、有效性、副作用等。

圖2 根據基因突變靶點匹配獲得的靶向藥物使用信息分級

以特羅凱、易瑞沙這幾種針對非小細胞肺癌的靶向藥物為例，其靶點是EGFR基因。

如果突變使EGFR表達產物存在L858R的胺基酸殘基變化，就屬於用藥效果最佳的1級，「百發百中」；可如果變異導致的變化是T790M，評級就是呈現耐藥性的R1，槍槍脫靶，自然就不適合再用這幾種藥物了。

表1 體細胞突變及對應靶向藥物使用

信息分析結果示例

要不要試試全新的免疫治療？

「免疫治療的評估體系就比較複雜了。

首先要說的一個概念是『腫瘤突變負荷』。

」

「腫瘤也有負荷？它也是工作壓力太大麼？」

「那倒不是……」

腫瘤突變負荷（tumor-mutation burden，TMB）被定義為每百萬鹼基中被檢測出的體細胞基因編碼錯誤、鹼基替換、基因插入或缺失錯誤的總數，就好比寫文章時每一千字有多少個錯別字。

研究者發現，TMB在不同癌種中的分布存在差異，而且可以作為一個「標杆」，評估免疫治療是否對某些癌種有效。

圖3 不同類型腫瘤的TMB水平展示

以治療非小細胞肺癌的納武單抗為例，一篇發表於《新英格蘭醫學雜誌》的文章指出，接受免疫治療的患者中，具有高TMB（>243）患者的預後很好，而低TMB患者的預後比起化療患者並沒有明顯改善，短期內的存活率甚至發生了降低。

在其他一些免疫檢查點抑制劑類藥物的治療中，也存在類似的情況。

圖4 不同TMB患者接受納武單抗免疫治療（藍）和化療（綠）後無進展生存時間比較

「TMB對免疫治療效果的影響這麼大？那這麼高的TMB是怎麼產生的？影響治療效果的原理又是什麼？」

導致TMB值升高的因素很多，這裡只講目前了解較多的兩大類原因。

第一類是dMMR/MSI類缺陷，是核酸錯配修復（MMR）基因出現變異導致的。

這種缺陷會導致基因複製產生的錯誤無法修復而不斷積累，同時伴隨有微衛星不穩定性（MSI）。

第二類是POLE突變。

POLE是DNA聚合酶的催化亞基，負責複製過程中的錯配修復，其突變也會導致突變的積累。

這兩類變異都會讓DNA複製時「光寫不檢查」，是導致TMB升高的罪魁禍首。

如果在基因組分析中發現這兩類變異，也意味著腫瘤基因組裡「錯字連篇」，免疫治療可能會起到不錯的效果。

免疫系統本身具有識別抗原並激活免疫反應的機制，好比公安部門通緝逃犯。

腫瘤細胞拿免疫檢查點作為「通行證」矇混過關，逃過免疫系統識別和殺傷。

可是那些TMB值高的腫瘤細胞積累了大量突變，結果就是其表面往往存在不少新生抗原。

「滿臉橫肉，形跡可疑」，說的就是它們。

一旦被免疫療法收走了「通行證」，這些腫瘤細胞將成為眾矢之的。

通過判斷這些新生抗原是否能高效錄入「通緝追捕體系」，並被免疫系統的「監視員」HLA分子迅速識別並捕獲，我們就可以更精確地判斷免疫治療是否能取得期望的效果。

圖5 腫瘤免疫治療適用性評估流程示意圖

「哈哈，原來基因組檢測可以獲得這麼多信息，這下我心裡有譜了！」

「別急，免疫治療評估還有一個小功能，能避免治療時進入誤區。

」

有些患者在接受免疫治療後不僅沒有出現病情好轉，反而在短時期內腫瘤迅速增大，這種現象被稱為「加速進展」或者「超進展」，給免疫治療帶來了一定風險。

研究表明，超進展的發生和癌症基因組的特定特徵有關，比如某些EGFR基因有害突變或者MDM2/MDM4基因擴增都可能導致患者在接受免疫治療時發生超進展。

如果在檢測中發現這些特定的變異，就可以預測患者接受免疫治療有發生超進展的風險，可能不適合使用免疫治療。

「大牛不愧是大牛，講的真詳細，實在太感謝你了……不對，你說了這麼多，這種評估需要用高通量測序，咱醫院平台沒法做啊！」

「那我給你介紹一家專業的吧。

安諾優達，聽說過吧？他們公司最新推出了新產品——癌症基因組學醫學報告。

上面說的分析和評估，他們的報告里都有，還能基於胚系突變來篩查癌症遺傳的風險……哎，老劉你怎麼跑了？」

「還磨蹭什麼啊，我這就聯繫安諾優達去！」

*以上人物和故事純屬虛構。

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