述評｜任正剛：肝細胞癌的免疫治療

系統治療在肝癌綜合治療中具有無可替代的地位。

分子靶向治療藥物如索拉非尼在中晚期肝癌治療中已經廣泛應用，充分的循證醫學證據顯示其能夠延長晚期肝癌患者的生存時間。

而免疫治療特別是免疫檢查點抑制劑在肝癌臨床試驗中的效果及其用於肝癌二線治療的批准，使得肝癌的系統治療在綜合治療中的作用和意義更加突出。

肝癌的免疫耐受微環境

肝臟的門靜脈系統及肝竇的特殊結構能夠經常接觸到外來抗原，從而使肝臟形成了免疫耐受（抑制）微環境，其生理意義在於保護肝臟免受外來抗原引起的自身免疫損傷，但其免疫耐受的微環境亦有利於肝癌細胞更容易逃逸免疫殺傷。

例如肝臟血管內皮細胞、肝星狀細胞、Kupffer細胞、肝細胞等表達較高水平程序性死亡受體1（ PD-1）及其配體（PD-L1）。

研究表明，與癌周組織相比，肝癌組織表達更高水平的免疫抑制分子，如PD-L1、T淋巴細胞相關蛋白4（CTLA4）、淋巴細胞活化基因3及T淋巴細胞免疫球蛋白域及黏液素域3等，這些分子的表達與肝癌組織內IFNγ+T淋巴細胞浸潤呈顯著負相關，應用這些抑制分子的阻斷抗體可增強肝癌組織CD4+、CD8+腫瘤浸潤T淋巴細胞增殖及細胞因子的產生能力。

也有研究發現，利用具備人源化免疫系統的小鼠模型接種肝癌細胞後，小鼠固有的腫瘤免疫受到顯著抑制，表現為殺傷性T淋巴細胞顯著減少，腫瘤浸潤的T淋巴細胞所表達免疫抑制分子增高、增殖受到抑制，細胞因子產生明顯下降，以及腫瘤組織中相關巨噬細胞和骨髓來源的抑制性細胞增多。

這些現象提示在肝癌發生和發展過程中，肝癌細胞能夠主動形成免疫抑制性的微環境。

因此，進一步深入理解肝癌免疫耐受機制，對於提高免疫治療的效果很有必要。

腫瘤疫苗

腫瘤細胞過表達腫瘤相關抗原以及體細胞突變過程中形成的腫瘤新抗原能夠誘導機體產生特異性T淋巴細胞免疫反應是腫瘤疫苗治療肝癌的理論基礎。

腫瘤相關抗原包括腫瘤過表達的抗原，如端粒反轉錄酶、Wilms瘤抗原1；癌胚胎抗原如AFP、磷脂醯肌醇蛋白聚糖3；癌/睪丸抗原如黑色素瘤相關抗原A、SSX-2、NY-ESO-1等；以及通過全外顯子測序或二代測序技術所鑑定的特異性腫瘤新抗原。

目前腫瘤疫苗的製備主要採用人工合成腫瘤抗原多肽、RNA或DNA表達載體、攜載腫瘤抗原的樹突狀細胞等，這些腫瘤疫苗在臨床前期研究中顯示出確切的抗腫瘤作用及展現了相應的特異性免疫反應。

然而，腫瘤疫苗的臨床試驗數據有限，有研究將AFP、磷脂醯肌醇蛋白聚糖3、黑色素瘤相關抗原1重組蛋白在體外活化樹突狀細胞後，用於肝癌切除術後輔助治療，結果顯示能夠降低肝癌術後復發率，中位無復發生存期在治療組和對照組分別為36.6個月和11.8個月，治療組多數患者表現出增強的抗腫瘤免疫反應，並與抑制復發作用密切相關。

未來腫瘤疫苗的治療效果取決於特異性肝癌相關抗原的鑑定和腫瘤免疫原性技術的提高。

過繼性免疫作用的細胞治療

細胞因子誘導的殺傷細胞是一組表達T淋巴細胞表面標誌CD3和自然殺傷細胞表面標誌CD56的外周血單個核細胞，經過體外IFN、抗-CD3抗體和IL-2激活後具有廣譜的殺傷腫瘤細胞作用且副作用小。

如韓國進行的隨機對照研究，將細胞因子誘導的殺傷細胞應用於肝癌切除術後預防復發的輔助治療，結果顯示其具有抑制肝癌復發的作用。

針對特異性腫瘤抗原基因重組的T淋巴細胞如T淋巴細胞抗原受體T淋巴細胞（TCR-T），及嵌合抗原受體T淋巴細胞（CAR-T）治療淋巴瘤和白血病取得了成功，這使其有可能應用於實體瘤的治療，並在研究中顯示出抗腫瘤效果，但目前在肝癌治療方面還缺乏足夠的安全性和有效性數據。

儘管CAR-T在血液系統腫瘤治療中獲得成功並得到美國食品藥品監督管理局的批准，但在實體瘤應用方面還存在較多問題。

未來更成熟的T淋巴細胞工程技術及基因編輯技術的應用將有助於提高T淋巴細胞治療的安全性和臨床效果。

免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點的作用機制闡明以及免疫檢查點抗體的應用使免疫治療在腫瘤治療中的地位得到顯著提升。

Tremelimumab（CTLA4單抗）是首個應用於肝癌治療的臨床試驗（註冊號：NCT0100835854I），治療HCV為背景的肝癌，腫瘤控制率達到76.4%，中位生存期達到6.48個月；Nivolumab（PD-1單抗）用於HBV、HCV以及無肝炎背景的肝癌患者（註冊號：NCT01658878），客觀緩解率達到20%，中位生存期在既往接受索拉非尼治療的患者中達到15.0個月，初治患者可達28.6個月。

其他更多免疫檢查點抑制劑的臨床試驗正在進行中，治療肝癌具有較好的應用前景。

Nivolumab已在2017年被美國食品藥品監督管理局批准為肝癌的二線治療。

然而，隨著免疫檢查點抑制劑的應用擴展，有關免疫相關的副作用越來越受到關注，包括皮膚反應、內分泌腺（甲狀腺及腦垂體）副反應、間質性肺炎、自身免疫性肝炎、腸黏膜炎等均較常見，特別是近來受到關注的免疫相關的心肌炎，副反應發生早，預後差。

因此，在臨床應用免疫檢查點抑制劑過程中應充分重視免疫相關副反應的監測，並及時應用糖皮質激素等措施。

免疫治療在肝癌綜合治療中的作用

肝癌局部免疫耐受微環境的存在阻礙了當前免疫治療效果的發揮，如細胞因子誘導的殺傷細胞、樹突狀細胞腫瘤疫苗、免疫檢查點抑制劑等，其治療肝癌的客觀緩解率不高，緩解時間有限。

通過與目前所應用的、具有直接殺傷腫瘤作用的治療措施聯合，則有助於改善肝癌免疫微環境，增加腫瘤抗原的免疫原性，其聯合具有協同抗腫瘤效果。

例如，肝癌的局部消融治療（射頻消融或微波消融）是治療小肝癌的主要方法之一，在直接殺傷腫瘤細胞的同時釋放腫瘤相關抗原，提高抗腫瘤的免疫反應，表現為局部浸潤淋巴細胞增多、外周血樹突狀細胞激活。

溶瘤病毒是通過基因工程修飾的Ⅰ型單純皰疹病毒，能夠選擇性地在腫瘤組織內複製，表達粒細胞巨噬細胞刺激因子，增加抗原釋放，與PD-1抗體聯合應用能夠增加CD8+T淋巴細胞以及腫瘤組織IFNγ的表達，可通過改善腫瘤免疫微環境的機制提高PD-1抗體的效果。

肝癌組織缺氧微環境導致腫瘤組織表達高水平血管內皮生長因子（VEGF），而VEGF不僅具有促進腫瘤血管生成作用，也具有較強的免疫抑制作用，PD-1/PD-L1抗體可聯合VEGF為靶點的藥物，提高疾病控制率，預期具有較好的應用前景。

目前應用PD-1抑制劑聯合抗腫瘤血管藥物阿帕替尼治療肝癌的臨床試驗正在進行中（NCT03463876）。

肝癌的免疫治療，特別是免疫檢查點抑制劑的臨床試驗效果及臨床應用有望成為不能手術切除或不適合局部治療患者的一線治療，從而進一步改善肝癌患者預後。

然而，肝癌的免疫機制還有待於進一步明確，肝癌存在的免疫抑制微環境限制了現有免疫治療效果的發揮。

調控肝癌免疫抑制微環境，提高肝癌免疫治療效果是今後重要的研究方向，而當前免疫治療與其他肝癌治療手段聯合則是提高免疫治療效果的有效途徑。

引證本文：任正剛. 肝細胞癌的免疫治療［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(7): 1371-1373.

（本文編輯：葛俊）

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