耶魯大學陳列平：什麼是腫瘤免疫治療｜2017領星醫學科普活動

神外前沿訊，4月16日上午，2017領星醫學科普活動在上海新錦江大酒店舉行，PD-L1的發現者，世界腫瘤治療領域知名專家，耶魯大學腫瘤免疫中心主任陳列平博士發表了科普演講。

演講要點如下：

五十年代，當時研究的問題是，腫瘤的生長過程中，是否有免疫反應；證實了部分病人中有免疫反應；六十年代，免疫反應是否有特異性，是否只針對腫瘤；八十年代，研究決定腫瘤免疫反應的因素是什麼？比如病人有免疫反應，但是不能治療腫瘤。

現在已經部分解決了這個問題。

血液中的淋巴細胞是真正能夠起到抗腫瘤作用等細胞。

腫瘤侵潤淋巴細胞（TIL），不是每個病人都有TIL，有些腫瘤TIL多，有些少。

具有TIL，早期腫瘤大於晚期，經過化療之後，降低了TIL。

有TIL表明身體的免疫系統有反應，沒有TIL的就是免疫系統沒有反應或免疫系統被腫瘤細胞「欺騙」。

化療或放療、手術可以去除大部分腫瘤，殘留的腫瘤就需要免疫系統來「清除」。

已經鑑定的腫瘤抗原，都是免疫系統可以識別的「靶子」：

1、過度高表達的正常蛋白；

2、分化異常而產生的蛋白：人在生長過程中，生長的基因逐步減少，轉化為產生功能的蛋白；

3、基因突變產生的新蛋白：在治療前基因測序，可以幫助診斷和治療；

腫瘤的免疫反應：什麼情況下免疫反應正常，什麼時候異常，這是我們研究的重點。

淋巴組織中的淋巴細胞遇到抗原，產生效應T細胞，然後離開淋巴組織回到腫瘤細胞中，一周循環一次，這樣反覆循環，造成淋巴細胞擴增。

大概百分之零點幾點效應T細胞變成記憶T細胞，這些記憶細胞非常重要。

腫瘤治療中兩點特別重要：第一消除大體積腫瘤；第二產生記憶T細胞。

根據這個原理設計免疫治療方法：

之前的方式都是增強免疫反應，提高正常免疫反應的質量；現在不是增強，而是尋找腫瘤免疫中的缺陷，讓免疫反應正常化。

治療的渠道：腫瘤疫苗是把腫瘤抗原增強，造成更強刺激；在淋巴細胞中用細胞因子激活；或直接分離出免疫細胞直接治療。

這些方法很多患者是沒有效果的，或者局限於少數腫瘤，比如黑色素瘤。

免疫增強治療：

細胞因子：IL－2；IFNs，毒性很大

腫瘤疫苗：Provenge；效果很差

抗CTLA－4：毒性很大

抗4-1BB（共刺激，防止凋亡）

免疫細胞治療：還在臨床試驗

抗PD（PD-1，PD-L1）免疫治療，基於完全不同的理念，讓免疫正常化。

CAR－T

TCR－T

歷史背景：雖然都能刺激出淋巴細胞，雖然血液中大量T細胞，但是腫瘤還在增長，和預期相反，我們很早注意到這個問題。

我們研究發現是腫瘤微環境，出現了非常強的抑制作用，產生防禦強大的機制。

我們在腫瘤里尋找產生抑制的機制，1999年我們發現了PD-1，PD-L1，在腫瘤中高表達，是淋巴細胞產生的干擾素誘發的，腫瘤利用了肌體的功能來保護腫瘤，會抑制淋巴細胞，而且放在淋巴細胞成為記憶細胞。

我們由此研究出抗PD（PD-1，PD-L1）免疫治療，已經至少在25種癌症和血液腫瘤中證實有效（見圖）偶發事件不具有價值，比如腫瘤患者中有千分之幾的患者，會自發消退，即使沒有治療。

抗PD治療的有效率，大部分在30%的有效率。

現場答疑環節如下：

問：術後PD1檢測陽性患者，能否PD1治療？

答：早期及術後轉移腫瘤的效果最好，但美國FDA要求臨床試驗必須從晚期患者治療上開始。

問：PD1治療有效，是否要長期治療？

答：通常腫瘤消退後，就停藥。

用藥產生了記憶細胞後，就沒有必要治療。

現在的臨床難點是不知道何時停藥，現在還沒有標準。

問：PD1在胰腺癌治療中的應用情況？

胰腺癌的PD1治療已經開始了臨床試驗，最終數據還未匯總，目前部分醫院反應的情況，高低不一，高的反應率在40-50%，低在10％左右，

本次科普活動由領星生物科技公司主辦，上海嘉會國際醫院協辦。

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