不了解腫瘤免疫治療的醫生不是好醫生

從2013年開始火起來的腫瘤免疫治療，媒體爭相報導，製藥企業前仆後繼投入資金，一時間仿佛成為癌症治療利器。

各種新鮮的免疫治療方法，是近在咫尺還是遙不可及？

作者：木小一

來源：醫學界腫瘤頻道

3月20日，由中國藥學會抗腫瘤藥物專業委員會主辦的腫瘤轉化研究學術論壇在京召開，小編結合論壇講題並查閱資料，將腫瘤免疫治療的內容與大家一起分享。

先來捋捋歷史事件

2013年，Science將腫瘤免疫療法看作是最有希望的腫瘤治療方案，那在這之前都經歷過哪些里程碑事件呢？

19世紀中葉，Rudolf Ludwig Karf Virchow首次發現腫瘤中有免疫細胞浸潤；隨後的William Coley發明了一種「混合細菌疫苗」，其實是他將鏈黴菌注入到腫瘤瘤體中，並治療了近千名癌症患者，基於這項發現後來的科學家們克隆了腫瘤壞死因子α（TNF-α）；到20世紀中葉之後，澳大利亞免疫學家Frank Macfarlane Burnet提出了抗體生成的克隆選擇學說，即一個抗體來自一個細胞核；再到1975年，Georges Kohler和Cesar Milstein兩位科學家發明了製造單克隆抗體的新技術。

在20世紀中後葉，腫瘤特異性抗原和腫瘤胚胎性抗原及自然殺傷細胞有抗癌作用也被人們發現。

還有兩個重要事件，一是發現樹突狀細胞是抗原提呈細胞；二是T細胞在識別抗原提呈細胞時需要多個刺激分子。

顛覆舊觀念，免疫因素成為惡性腫瘤內因

以往認為的癌症特徵有六項，包括逃避細胞凋亡、生長信號自我提供、對抗生長信號的不靈敏性、組織侵襲和轉移、無限制性細胞分裂潛能以及持續性血管發育生成。

不久前Science的腫瘤分刊發表了對腫瘤新的兩項認識：1. 腫瘤本身異常的細胞新陳代謝；2. 對免疫系統的逃逸，尤其認為免疫不再僅是腫瘤發生髮展的外部因素。

這正契合了近來火熱的腫瘤免疫治療。

免疫治療是泛稱，怎麼分類？

1. 根據對免疫應答水平的影響分為兩種：一是免疫增強療法，也稱為免疫調節治療，主要用於治療感染、腫瘤、免疫缺陷等免疫低下相關疾病，其使用因子也稱為免疫調節劑，包括使用非特異性免疫增強劑、疫苗、抗體，過繼免疫細胞、細胞因子等。

二是免疫抑制療法，以抑制機體免疫應答水平為主要目的，主要用於治療由於免疫功能亢進引起的疾病，包括過敏、自身免疫性疾病、移植排斥、炎症等。

2. 根據治療手段也分為兩種。

一是特異性免疫治療，是採用可引起特異性免疫應答的措施，包括三種方式：接種治療性疫苗；輸注特異性免疫應答產物包括效應淋巴細胞和抗體；利用抗體特異性地剔除免疫細胞亞群或進行靶向治療。

二是非特異性免疫治療，是指不針對任何特異性的致病因素，只在整體水平上增強或抑制機體的免疫應答水平，包括有非特異性免疫增強劑和免疫抑制劑。

3. 治療製劑依據特點也分兩類。

一是主動免疫治療，是指在疾病發生之前，給機體輸入抗原性物質，激活機體的免疫應答，使機體自身產生抵抗疾病的能力，是預防性治療。

例如瘤苗的應用、創傷後破傷風類毒素的應用、狂犬咬傷後狂犬疫苗的應用等。

二是被動免疫治療，是指在疾病發生後，將對疾病有免疫力的供者的免疫應答產物轉移給受者，或將自體的免疫細胞在體外活化處理後回輸自身，以治療疾病，該療法又稱為過繼免疫治療。

可用於被動免疫治療的製劑包括抗體、小分子免疫肽、免疫效應細胞等。

那麼，腫瘤免疫療法屬於哪類？

過去用的腫瘤免疫治療方法為免疫增強療法，有特異性和非特異性免疫治療兩種，並傾向於一些治療的特異性疫苗和抗體。

現在所說的腫瘤免疫療法，大致分三類。

一是單抗，即腫瘤靶向藥物，依然占腫瘤免疫治療多數；第二類是免疫檢驗點抑制劑，包括CTLA-4抗體、PD-1抗體；第三類是過繼T細胞療法，包括擴增腫瘤浸潤淋巴細胞（處於弱勢研究地位）和基因工程T細胞如CAR-T細胞、TCR-T細胞，但尚未上市。

可以這樣理解，腫瘤免疫治療分兩大塊，一是抗體，一是細胞。

抗體分兩類，有針對腫瘤細胞的，也有針對T細胞的。

細胞也被稱為流動的藥物，但細胞治療尚未有正式獲批者。

已批准上市的免疫治療方法有這些：

1.腫瘤靶向抗體。

2.經典的細胞因子如白細胞介素-2、腫瘤壞死因子α，但療效有限。

3.sipuleucel-T（APC2015）：已獲得美國FDA批准用於治療攝護腺癌的疫苗，是以DC為主要效應細胞的自體細胞免疫治療藥物。

4.現在比較火熱的CTLA-4抗體和PD-1抗體：可用於黑色素瘤，腎癌，肺癌。

應答率雖並不高，約20%，但無嚴重毒副作用，能降低約30%的惡化或死亡風險。

5.BiTE抗體：2015年獲FDA批准，安全性尚可。

6.溶瘤病毒（T-vec）：通過溶解腫瘤細胞和吸引樹突狀細胞治療腫瘤，安全性尚可。

7.T細胞特異性連結物（BiTEs）：連結腫瘤靶細胞和T細胞，並激活細胞毒性T細胞殺傷病變細胞。

臨床關注的療效和毒副反應問題

在FDA批准的19種抗體藥物中，其嚴重不良反應可分為血球減少和輸液反應、感染、胃腸道穿孔、傷口裂開/治療問題、增加出血的風險、神經系統毒性、由於病毒感染導致進行性多灶性白質腦病、心臟衰竭、心跳呼吸暫停和（或）突然死亡、肝毒性、嚴重的T細胞活化、皮膚毒性、嚴重的過敏反應、細胞因子釋放綜合徵、胚胎/胎兒死亡和出生缺陷。

對於未上市又呼聲很高的CAR-T療法，療效和副作用如何呢？

賓夕法尼亞大學研究人員2014年10月在《新英格蘭醫學雜誌》上發表的一項臨床試驗結果顯示，在接受了CTL019輸注（靶向CD19抗原的CAR-T療法）的30名復發性或難治性急性淋巴細胞白血病受試者中，治療後1個月有27名患者獲得完全緩解，其中甚至包括15位已經接受過幹細胞移植的患者。

6個月時無事件生存率為67%（20人），總體生存率為78%（23人）。

另外還有1名患者2年隨訪時仍然持續完全緩解。

臨床效果最終顯示，CAR-T療法可使50%的淋巴瘤進入緩解期，80%非霍奇金淋巴瘤患者臨床症狀減輕，94%的急性淋巴細胞白血病臨床症狀完全緩解。

安全性上，可能出現嚴重的細胞因子風暴。

儘管科學家都希望將藥物毒性降到最低，這些新藥的使用規範和不良意識還需依賴臨床醫生的合理用藥，並始終把患者的利益放在第一位，尤其是在患者生命的最後階段。

因此劑量的把握也必須是臨床個體化治療要重視的問題。

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