CAR-T 免疫細胞療法：最有前途的治癒癌症方向

隨著4個月前月，FDA 腫瘤藥物專家諮詢委員會以 10:0 全票推薦批准諾華 CAR-T療法 Tisgenlecleucel (CTL-019)的上市，也宣布CAR-T療法正式商用。

這裡小編就與大家聊聊這個CAR-T療法。

那麼就先從T細胞的作用說起，一步步了解CAR-T療法。

T細胞的作用

免疫細胞大致可分為二大類：T細胞與B細胞，二者都來自於骨髓，但T細胞形成於胸腺，它的主要功能是吞噬外來侵襲物。

B細胞最主要的功能是生產各種各類的抗體，以便讓我們抵禦外來的入侵物。

人類B細胞可生產超過十億以上不同種類的抗體。

T細胞被用來治療腫瘤

體內的T細胞主要是帶有αβT細胞受體的一類，而其中又有表達CD4和表達CD8分子兩種。

CD4 T細胞主要分泌細胞因子來調節其它免疫細胞的功能，因此被稱為輔助性T細胞。

CD8 T細胞則被叫作殺傷性T細胞，對於病毒感染的細胞，它們能特異性地識別並殺死它們。

嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）是將能識別某種腫瘤抗原的抗體的抗原結合部與CD3-δ鏈或FcεRIγ的胞內部分在體外偶聯為一個嵌合蛋白，通過基因轉導的方法轉染患者的T細胞，使其表達嵌合抗原受體，即CAR。

患者的T細胞被「重編碼」後，能夠生成大量腫瘤特異性的CAR-T細胞。

CAR-T是一種腫瘤免疫細胞療法

腫瘤免疫治療是治療癌症的新方法，傳統的癌症治療方法包括手術、放療、化療、靶向治療，但這些傳統的方法均具有不同程度的局限性，只能延緩並不能阻止病情的發展。

手術治療只適用於肉眼可見的腫瘤組織，放療與化療能殺死大量的腫瘤細胞，但由於其特異性不足，大量的正常組織細胞也會被破壞，產生很強的副作用。

靶向藥物由於腫瘤細胞的異質性和耐藥性問題，並不能發揮長期抗腫瘤功效。

腫瘤病人中，腫瘤細胞能規避免疫系統的識別和清除從而成功實現免疫逃逸，腫瘤免疫治療是通過免疫學的原理和方法，提高機體免疫系統功能來抑制腫瘤生長、殺傷腫瘤，主要包括提高腫瘤細胞的免疫原性以及增強機體自身免疫細胞的腫瘤殺傷作用兩大類。

最近幾年免疫治療在黑色素瘤、非小細胞肺癌等腫瘤中的療效逐漸獲得肯定，甚至被醫學界認為是腫瘤治療領域中最具前景及最有可能治癒癌症的方向。

CAR-T技術原理

嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）是將能識別某種腫瘤抗原的抗體的抗原結合部與CD3-ζ鏈或FcεRIγ的胞內部分在體外偶聯為一個嵌合蛋白，通過基因轉導的方法轉染患者的T細胞，使其表達嵌合抗原受體(CAR)。

患者的T細胞被「重編碼」後，生成大量腫瘤特異性的CAR-T細胞。

CAR-T技術優勢

1. 治療更精準。

由於CAR-T 細胞是應用基因修飾病人自體的T細胞，利用抗原抗體結合的機制，能克服腫瘤細胞通過下調MHC分子表達以及降低抗原遞呈等免疫逃逸，讓腫瘤細胞無所逃遁；

2. 多靶向更精準。

CAR既可以利用腫瘤蛋白質抗原，又可利用糖脂類非蛋白 質抗原，擴大了腫瘤抗原靶點範圍，CAR-T細胞作用過程不受MHC的限制；

3. 殺瘤範圍更廣。

鑒於很多腫瘤細胞表達相同的腫瘤抗原，針對某一種腫瘤 抗原的CAR基因構建一旦完成，便可以被廣泛利用；

4. 殺瘤效果更持久。

新一代CAR結構中加入了促進T細胞增殖與活化的基 因序列，能保證T細胞進入體內後還可以增殖，CAR-T細胞具有免疫記憶功能，可以長期在體內存活。

CAR-T技術流程

一個典型的CAR-T治療流程，主要分為以下五個步驟：

1. 分離：從癌症病人身上分離免疫T細胞。

2. 修飾：用基因工程技術給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞並且同時激活T細胞的嵌合抗體，也即製備CAR-T細胞。

3. 擴增：體外培養，大量擴增CAR-T細胞。

一般一個病人需要幾十億，乃至上百億個CAR-T細胞（根據患者體重和治療周期決定）。

4. 回輸：把擴增好的CAR-T細胞回輸到病人體內。

5. 監控：嚴密監護病人，尤其是控制CAR-T治療產生的CRS等反應。

整個療程持續約3周，前2周主要是涉及細胞「提取-修飾-擴增」。

CAR-T療法帶來的不良反應不容忽視

1、最顯著的毒性就是細胞因子釋放綜合徵，又稱為細胞因子風暴，細胞因子的大量釋放引起炎症，臨床表現為噁心、高熱、肌痛、不穩定的低血壓和呼吸衰竭。

2、另外一個不良反應是神經毒性，臨床表現為譫妄、語言障礙、運動障礙、緘默症和癲癇發作。

3、此外還存在引起自身免疫性疾病的風險。

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