精準醫療掘金時代之五－滾蛋吧腫瘤君

前四篇我們對精準醫療進行概述，包括精準醫療概念、基因測序政策、基因測序概念、分子檢測，那麼今天我們介紹的應該是精準醫療的非常重要的部分，就是精準治療。

美國總統歐巴馬曾這樣解釋精準醫療：「把按基因匹配癌症療法變得像匹配血型那樣標準化，把找出正確的用藥劑量變得像測量體溫那樣簡單，總之，每次都給恰當的人在恰當的時間使用恰當的療法。

」美國精準醫療計劃的短期目標就是加強精準醫療在癌症治療上的應用。

美國國立衛生研究院主任弗朗西斯·柯林斯在《新英格蘭雜誌》上發表的一篇文章中指出，癌症是常見的疾病，隨著人口老齡化進程的加快，癌症已是美國以及全球其他地區主要的死亡原因。

而癌症是一種基因組疾病，每種癌症都有自己的基因印記、腫瘤標記及不同的變異類型。

許多靶向療法已經或正在研發，其中已經有些為民眾帶來益處，效果顯著。

在腫瘤治療領域，靶向治療的原理就是考慮每一個體健康的差異，制定個性化的預防和治療方案。

而個體差異由基因決定，所以只有精確了解自己的遺傳和基因組學信息，個性化的預防和治療才可能實現。

在靶向治療之前，常規化療的有效率較低，同時在治療前醫生無法區分哪些病人可以從常規化療方案中獲益，也無法提前預測藥物的副反應。

但在精準治療之後，醫生可以在使用藥物前，就知道病人是否可以從藥物治療中獲益及相應的副反應，從而為病人提供精準的醫療服務。

一方面可以把握住病人的最佳治療時機，另一方面也減輕了病人的經濟負擔。

傳統的惡性腫瘤的治療方法，包括手術治療、放射治療、化學治療、生物治療、物理治療等對晚期腫瘤的療效不甚顯著，患者5年生存率也較低。

在腫瘤精準治療中，目前主要包括靶向藥物以及為個體化設計的細胞治療技術，靶向藥物主要分為小分子靶向藥物，細胞治療又分為細胞免疫治療（包括過繼細胞免疫治療、腫瘤疫苗、非特異性免疫刺激、免疫檢驗點單克隆抗體）和幹細胞治療兩類。

靶向藥物：

1997年，史上首個癌症靶向藥Rituximab（利妥昔單抗）獲得FDA批准，該藥物以CD20為靶點，用於治療非霍奇金淋巴瘤。

此後，癌症靶向藥物陸續在美國批准上市，這些靶向藥目前僅有約30%在中國上市，以下是按疾病種類和藥物靶點整理的癌症靶向藥及其在中國的上市情況：

美國生生物學家喬治戴利曾說：如果20世紀是藥物治療時代，那麼21世紀就是細胞治療的時代。

無論是利用自身細胞抗癌的「腫瘤細胞免疫治療」還是萬能的「幹細胞治療」，都擁有數千億美金的市場空間，都代表著未來醫學發展的重要方向。

細胞治療是指將正常或生物工程改造過的人體細胞移植或輸入患者體內，新輸入的細胞可以替代受損細胞、或者具有更強的免疫殺傷功能，從而達到治療疾病的目的。

一般來講，細胞治療包括腫瘤細胞免疫治療和幹細胞治療兩大類。

腫瘤細胞免疫治療：

有專家認為，從整個腫瘤治療領域來看，靶向治療正在開始走下坡路，原因在於靶向治療有效時間太短。

腫瘤細胞免疫治療是從病人體內採集免疫細胞，然後進行體外培養和擴增，再回輸到病人體內，來激發以及增強機體的自身免疫功能以治療腫瘤。

腫瘤細胞免疫治療主要包括四大類：過繼細胞免疫治療、腫瘤疫苗、非特異性免疫刺激、免疫檢驗點單克隆抗體。

過繼細胞免疫治療

過繼細胞免疫治療（AdoptiveCellTransferTherapy,ACT）是指通過對自體免疫細胞進行體外激活和擴增，然後將其重新輸回腫瘤患者體內，並輔以合適的生長因子，促使其發揮殺傷殺死腫瘤細胞的功能。

目前，過繼性免疫治療已經成為腫瘤免疫治療的主要方式之一。

過繼細胞免疫治療ACT主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK等幾大類。

• TIL（TumorInfiltratingLymphocyte，腫瘤浸潤淋巴細胞）

TIL療法是從腫瘤附近組織中分離出TIL細胞，加入生長因子IL-2進行體外大量擴增，再回輸到患者體內，從而擴大免疫應答治療原發或繼發腫瘤的方法。

TIL是腫瘤間質中的異質性淋巴細胞，包括T細胞以及NK細胞等，大多數情況下以CD3+CD8+T細胞為主。

TIL的作用機制是通過釋放細胞毒素直接殺傷腫瘤細胞，此外，還能調節機體免疫功能，提高機體對腫瘤細胞的殺傷能力。

TIL療法在提高多種癌症患者的生存率上發揮著重要作用，例如子宮內膜癌、結腸癌、惡性黑色素瘤等，降低患者全身復發的機率。

• TCR（T CellReceptor，T細胞受體）

TCR療法是將患者體內的普通T細胞分離出來，利用基因工程技術引入新的基因，使轉基因T細胞表達能夠識別癌細胞的TCR，回輸到患者體內從而殺死腫瘤細胞的治療方法。

TCR是T細胞表面的特異性受體，與CD3結合形成TCR-CD3複合物，通過識別並結合MHC呈遞的抗原從而激活T細胞，促進T細胞的分裂與分化。

TCR的作用機制是向普通T細胞中引入新的基因，使得新的T細胞能夠表達TCR從而有效識別腫瘤細胞，引導T細胞殺死腫瘤細胞。

TCR療法在黑色素瘤治療上取得了突破性進展，同時也在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等治療中取得了一定的成效。

• CAR（ChimericAntigen Receptor，嵌合抗原受體）

CAR療法的原理與TCR療法相似，通過基因轉導使患者的T細胞能夠表達嵌合抗原受體CAR，將改造後的T細胞回輸至患者體內，生成大量特異性識別腫瘤的CAR-T細胞從而殺死腫瘤細胞。

CAR是T細胞表面的嵌合抗原受體，能夠以非MHC限制性的方式識別腫瘤細胞。

CAR的作用機制是利用基因工程技術修飾T細胞，使其能夠特異性識別並殺死癌細胞。

抗CD19CAR在血液系統惡性腫瘤的研究上取得了令人矚目的成績，同時也應用於治療乳腺癌、攝護腺癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌等。

• LAK（LymphokineActivated Killer，淋巴因子激活的殺傷細胞）

LAK療法是將外周血淋巴細胞在體外培養，經淋巴因子IL-2激活後擴增，回輸至患者體內從而廣譜地殺傷腫瘤細胞的治療方法。

LAK是淋巴因子激活的殺傷細胞，在NK細胞體外培養時、在細胞因子誘導下形成，能夠殺傷對NK細胞不敏感的腫瘤細胞。

LAK中存在多種具有殺菌作用的活性物質，已經發現的有穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素、LL-37等。

LAK的作用機制是通過LAK細胞膜表面的IL-2受體識別IL-2，從而激活LAK細胞，不需其它輔助物質參與即可廣譜抗瘤。

LAK療法與IL-2協同治療腎細胞癌、黑色素瘤、肺癌、結腸癌等腫瘤患者，目前已獲得一定的療效。

• CIK（CytokineInduced Killer，細胞因子誘導的殺傷細胞）

CIK療法是將人的外周血單個核細胞在體外與多種細胞因子共同培養一段時間，獲得大量T淋巴細胞後回輸患者體內，從而精確地殺傷腫瘤細胞而不損傷任何正常組織。

CIK是人體外周血中的T淋巴細胞，膜表面標誌為CD3+和CD56+，既有強大的抗瘤活性又有非MHC限制殺瘤特點，識別能力很強，能點射腫瘤細胞。

CIK的作用機制是通過釋放穿孔素及顆粒酶而直接殺傷腫瘤細胞，或是通過分泌多種細胞因子而間接殺傷腫瘤細胞，除此之外還能通過激活凋亡基因誘導腫瘤細胞凋亡。

CIK療法應用於清除殘餘癌細胞，預防復發和轉移，降低放化療的毒副作用，用於放、化療無效的患者的治療，用於失去手術指征或已復發轉移的晚期患者，緩解症狀、延長生存期。

• DC（Dendritic Cell，樹突狀細胞）

DC療法是將患者自身的單個核細胞提取出來，在體外增殖、培養、誘導生成DC細胞，讓DC細胞負載相應的腫瘤抗原後回輸患者體內，誘導機體產生特異性或非特異性的免疫應答，激活人體內的天然抗腫瘤系統，從而達到殺滅腫瘤細胞的作用。

DC以其形狀命名，是一個異質性的群體，主要從骨髓組織、血液中分離得到，抗原呈遞性比普通細胞強1000倍，能有效激活初始T細胞。

DC的作用機制是重建免疫監視細胞功能，隨血液在全身各處主動搜索、識別腫瘤細胞，誘導產生大量效應T細胞並促使其遷移至腫瘤部位，輔助T細胞分泌多種細胞因子，加速T細胞殺死腫瘤細胞過程。

DC細胞對血液、消化、呼吸、泌尿及生殖系統等多個系統腫瘤細胞均有殺傷作用。

• NK（Natural Killer，自然殺傷細胞）

NK療法是將患者體內的NK提取出來，利用細胞培養技術在體外大量繁殖後再回輸患者體內，從而發揮調節免疫反應及直接殺傷腫瘤細胞的作用。

NK是人體防禦體系的第一道屏障，表面標誌為CD3-CD56+，殺傷活性無MHC限制，不依賴抗體，因此稱為自然殺傷活性。

NK的作用機制為釋放穿孔素、細胞因子等殺傷腫瘤細胞，活化的NK可發揮調節免疫作用。

NK療法目前應用於非特異性抗腫瘤和抗病毒感染，清除體內壞死細胞及脂肪等垃圾，抗衰老等。

腫瘤疫苗

腫瘤疫苗是通過激活自身免疫系統來治療腫瘤的免疫療法。

腫瘤疫苗主要包括腫瘤細胞疫苗、腫瘤抗原疫苗、腫瘤DNA疫苗、DC疫苗、細菌疫苗等。

根據用途的不同可分為預防性疫苗和治療性疫苗，前者可控制腫瘤的發生，後者用於化療後的輔助治療。

腫瘤疫苗是將腫瘤抗原以多種形式如腫瘤細胞、腫瘤相關蛋白或多肽、表達腫瘤抗原的基因等導入患者體內，通過腫瘤抗原刺激體內T細胞，激發特異性細胞免疫，從而清除腫瘤的治療方法。

腫瘤疫苗具有療效高、特異性強、不良反應小等優點，可獨立治療腫瘤，又可與手術、放療、化療相結合，在腫瘤綜合治療中占有重要地位。

非特異性免疫刺激

非特異性免疫刺激是通過刺激T細胞或抗原呈遞細胞來加強抗原呈遞過程，活化機體免疫力從而殺死腫瘤細胞的治療方法。

非特異性免疫刺激劑是指能激活多數T或B淋巴細胞克隆的非特異性刺激物質，包括內毒素、脂質A、海藻糖、胸腺肽以及一些中藥成分。

這種療法從70年代興起，但因其毒性、治療時間久以及治療腫瘤範圍限制導致應用受限。

非特異性免疫又稱先天性免疫，與特異性免疫相對應，都是機體識別和排斥異己物質的機能。

非特異性免疫是機體在長期的種系發育與進化過程中逐漸建立起來的天然防禦功能，具有先天性、可遺傳、反應迅速、作用無特異性等特點。

非特異性免疫刺激通過刺激劑誘導非特異性免疫反應，激活巨噬細胞，增強溶酶體活性，提高T細胞、NK細胞等的細胞活性從而起到抗腫瘤作用。

通過刺激抗原呈遞細胞來增強抗原呈遞的藥物包括：Toll樣受體配體咪喹莫特用於治療基底細胞癌，卡介苗用於膀胱癌局部灌注。

通過抑制免疫調節T細胞來增強抗原呈遞的藥物包括：達利珠單抗Daclizumab，地尼白介素-2，用於治療皮膚性T細胞白血病及卵巢癌。

腫瘤免疫微環境對腫瘤生物治療的影響較大，大量的免疫刺激劑處於討論和研究中，但確證的臨床療效還有待進一步深入研究。

免疫檢驗點單克隆抗體

免疫檢驗點抗體是通過激活正向刺激因子或抑制負向刺激因子來激活病人自身免疫系統中的T細胞從而消滅腫瘤細胞的治療方法。

單抗是由一個B淋巴細胞增生、繁殖而成的單克隆細胞所產生的抗體，與一般的抗血清不同，是針對一種抗原的抗體，特異性強，可大量生產，易標準化，分子組成均勻、單一。

通過淋巴細胞雜交瘤技術或基因工程技術製備的單抗藥物可以作為診斷劑或檢測劑，專一性識別相關抗原，對腫瘤相關靶點特異性結合，主要通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）效應、補體依賴性細胞毒作用（CDC）等效應機制選擇性殺傷腫瘤細胞。

單克隆抗體因具有鮮明的靶向性和顯著的療效，在腫瘤治療中發展迅速，對淋巴癌、乳腺癌、結直腸癌、肺癌、腎癌、黑色素瘤等均有療效。

T細胞的激活依靠「雙信號」細緻地調控。

一個激活信號是MHC-TCR的結合，另一個是共刺激分子（OX40，4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4.PD-L1.PD-1）的信號傳遞，好比「油門」和「剎車」。

運用OX40、4-1BB的激活劑單抗猶如「踩油門」，運用CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗劑單抗如同「松剎車」。

免疫檢驗點單抗面臨的挑戰是，它僅能解除已經位於腫瘤邊緣的T細胞的束縛或加強呈遞，但不能促使T細胞攻擊腫瘤，一些病人並不會進行免疫反應。

2013年年末，腫瘤免疫細胞治療被《科學》雜誌評選為年度十大科學突破之首，拉開了腫瘤免疫治療的大幕。

2014年，製藥公司百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）與默克（Merck）的兩款 PD-1 抗體藥物相繼獲批上市，標誌著免疫治療正式成為抗擊腫瘤的「主角」，癌症治療進入免疫治療時代。

1999年至2002年間，耶魯大學腫瘤中心免疫學主任陳列平教授發現腫瘤細胞表面一個結構上相似於免疫球蛋白的分子B7-H1（又稱PD-L1），這是程序性死亡受體1（PD-1）的配體，他還發現該分子在腫瘤微環境中大量表達可抑制淋巴細胞對腫瘤的殺傷。

接著，他發明了用抗體封閉PD-1/PD-L1結合來增強免疫反應，並在動物實驗中治療腫瘤成功，這些發現為目前抗免疫逃逸腫瘤治療方法奠定了理論和實踐的基礎。

由於這些開拓性的發現，2014年陳列平與其他三位科學家一同分享了腫瘤免疫治療領域的頂級科學獎——威廉•科利獎（William B. Coley Award），並於2016年年初獲美國免疫家學會史坦曼大獎（AAI-Steinman Award）。

迄今為止，基於這個原理設計的用於阻斷PD-1和PD-L1結合的抗體治療（簡稱抗PD治療）已經在成千上萬的癌症病人身上使用，並證實在十餘種晚期癌症，包括肺癌、腎癌、黑色素瘤、頭頸癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、腦膠質瘤、結腸癌、何杰金氏淋巴瘤等有顯著療效，PD治療是目前最有效的免疫治療方法。

幹細胞治療：

幹細胞（Stem Cell），在生物學界又被稱為「萬能細胞」，具有自我更新能力以及多向分化潛能，具有再生各種組織器官和人體的潛力；幹細胞潛在治療領域廣泛，如血液系統疾病（如白血病）、神經系統疾病（如帕金森症）、心血管疾病（如心肌梗死）、肝臟疾病（如肝硬化症）、內分泌疾病（如糖尿病）等，據預測，幹細胞治療市場規模未來有望達4000億美金。

國際上現有約9款幹細胞藥品上市，其中韓國的三種藥物Hearticellgram-AMI、Cuepistem、Cartistem以及加拿大的Prochymal為幹細胞藥物，其餘均為幹細胞生物製劑。

在我國，幹細胞藥物研發尚處早期，CFDA曾批准7項幹細胞藥物臨床實驗，而其他大多數幹細胞項目是由醫療機構自身開展的臨床實驗項目，我國2013年推出《臨床幹細胞實驗研究管理辦法》等徵求意見稿，未來行業開放在即，將進入高速規範發展新時期。

我國幹細胞產業鏈可分為上游（幹細胞存儲）、中游（幹細胞增殖及幹細胞新藥研發）、下游（幹細胞治療）。

上游最為成熟，中下游大多數項目處於實驗階段，未來將逐漸向中下游拓展。

最後，精準治療除了生物藥這一大的領域外，人工智慧引發的醫療機器人的發展也是一個重要的領域。

醫療機器人理論上包括：遠程醫療機器人、康復和護理機器人、假肢/器官機器人、外科手術機器人，其中外科手術機器人作為外科手術醫生的輔助設備具有定位精確、動作精細、避免疲勞的優點，可輔助醫生進行軟組織和硬組織的手術。

根據Intuitive Surgical的預測，未來手術機器人的行業規模，將由2014年的32億美元增長到2021年的200億美元，年均複合增速將達到29.9%，手術機器人在所有醫療機器人市場占比將達60%。

對於外科手術機器人我們未來將進行專題討論。

下篇預告，精準醫療掘金時代之六將為您帶來精準防控糖尿病專題，敬請期待。

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