罕見基因突變導致不孕 獲上海九院救治誕下龍鳳胎

日前，一位歷時3年，最終排查確診患有罕見LHCGR基因失活導致不孕的年輕媽媽，給為她治療的上海九院輔助生殖科團隊發來喜報，一周前，在當地醫院成功誕下龍鳳胎，目前孩子狀況良好。

LHCGR（ The luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor）基因失活突變，是一類常染色體隱性遺傳性疾病。

目前為止，全世界範圍內尚未有過有此病症的患者成功受孕的相關報導，被輔助生殖界稱為不「治」之症。

LHCGR即黃體生成素/人絨毛膜促性腺激素受體，在人類性腺發育及生殖過程中起著至關重要的作用。

LHCGR基因失活突變，發生在男性身上，會導致萊氏細胞發育不全綜合症，萊氏細胞不能對LH/hCG刺激反應合成睪酮及相關激素，男性性徵不能發育，而表現為女性特徵；發生在女性身上，通常表現為月經不調、卵巢多發囊腫、不孕。

3年多前，一對來自江蘇無錫的不孕症夫婦幾經周折，經病友介紹，找到了上海九院輔助生殖科主任匡延平。

外院就診病史顯示，女方因卵巢多發性囊腫在外院接受過兩次卵巢手術，卵巢功能嚴重受損，在外院接受過一個周期的試管嬰兒治療，未獲得卵子。

但基於患者的信任和對治療疑難不孕症的執著，匡延平帶領團隊開始對這位患者進行治療。

匡延平始終堅持，「不同的病人適合不同的促排卵方案的治療原則。

」在這一信念的指導下，他帶領團隊打破既往單一的治療方案，開創性地提出PPOS促排卵方案、上海方案、黃體期促排卵方案，這些新的促排卵方案已經在全世界範圍得到認可並被不斷推廣應用。

也正是這些方案，已經使眾多難治性不孕症患者（如卵子成熟障礙）得到有效治療，擁有了可愛的寶寶。

目前採用PPOS方案出生的孩子已超過萬名。

起初的幾個月里，這些促排卵方案都不起效。

多個月的觀察顯示，患者的雌激素最高才能達到70-80pg/ml，是正常婦女的1/4，卵巢反覆發生多發性囊腫，無法區分是卵泡還是功能性囊腫，月經周期紊亂。

採用PPOS等創新性方法，無法獲得卵子。

治療陷入僵局，團隊對該案例的情況進行了多次的討論，考慮到雌激素一直比較低，最初考慮可能是雌激素合成的關鍵性的限速酶——芳香化酶出現問題。

經九院內分泌科喬傑主任醫師檢測排除了芳香化酶的突變，病因仍然不清楚。

但團隊經過仔細的觀察，發現將卵巢「囊腫」穿刺乾淨後跟蹤「囊腫」發育，「囊腫」達到一定的大小後，使用高劑量的絨毛膜促性腺激素誘發排卵，延長取卵時間，就能獲得卵子和胚胎。

在治療的同時，對病因的尋找一直沒有間斷。

團隊和復旦大學王磊教授合作，對患者及其家系的血樣進行全基因組外顯子測序，發現該患者存在LHCGR純合突變症！

文獻報導顯示，目前世界範圍內關於LHCGR純合突變的案例只有9例，臨床表現和該患者類似，但目前為止，還沒有LHCGR純合突變女性患者獲得有發育潛能的胚胎，更沒有活胎妊娠。

明確病因後治療思路進一步拓寬，也證明以往的臨床觀察和處理的方式是正確的，並繼續按照穿刺「囊腫」——觀察「囊腫」發育——大劑量絨毛膜促性腺激素誘發排卵——延遲取卵時間的治療思路進行治療，並在隨後的多個周期獲得卵子和胚胎。

LHCGR突變的患者內分泌變化類似卵巢早衰，促卵泡生成素和促黃體生成素明顯升高，在LHCGR突變的患者治療的最關鍵的一點是不能抑制患者內源性的高促黃體生成素，這是匡延平團隊獲得成功的最寶貴的經驗。

2016年9月5日該患者利用人工周期移植了2枚高級別的胚胎成功受孕，並雙胎妊娠。

同時，針對該患者LHCGR突變雌激素、孕激素合成障礙的特點，匡延平團隊分工負責，密切關注患者孕期情況，並給予補充雌激素及孕激素支持治療。

2016年10月17日患者通過了第二次超聲波監測，確定了兩個胚胎髮育良好，隨後結束了在上海九院輔助生殖科的治療，回到當地產科進行規律產檢，整個孕期無異常。

2017年5月9日患者通過微信向匡延平團隊發來喜報，她已於5月5日孕37周行剖宮產分娩一女一子，女兒體重2.5KG，兒子體重2.2KG，目前情況良好。

（通訊員：徐英 蘆雪峰）