大牛入場，「十年後，我們無需再談癌色變。」——范建兵

范建兵，基準醫療創始人，Illumina前資深研發總監、國家「千人計劃」專家，美國哥倫比亞大學博士、史丹福大學博士後。

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• 美國生活30載，為何回國創業從頭再來？

• 除了檢測易感基因，是否有更精準、便捷的技術進行癌症早篩？

• 癌症早篩技術的市場現狀與發展前景是怎樣的？

• 我們離癌症精準醫療的實現還有多遠？

可以說，范建兵的基因研究生涯，比「人類基因組計劃」的年齡還大。

他參與了包括人類基因組計劃在內的多項國際大型基因組／遺傳學研究項目，在Science、Nature等世界頂級期刊發表學術論文160餘篇，擁有國際專利19項。

他曾作為初創成員加入生物晶片和測序平台的國際領軍企業Affymetrix和Illumina公司，並任後一家公司資深技術總監。

在Illumina帶領團隊完成了世界首個高通量測序平台的美國FDA（食品和藥物監督管理局）臨床認證，成為高通量測序技術臨床應用的一個重大里程碑。

作者：安祺

編輯校正：甲小姐

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9月28號，我們約到了剛從第十九屆全國臨床腫瘤學大會暨2016年CSCO學術年會做完報告回來的范建兵。

作為臨床腫瘤界頂級盛會，CSCO年會吸引了2萬多名國內參會代表和150多家腫瘤學相關的企事業單位和學術組織參加。

22日上午的大會重頭戲ASCO和CSCO中美聯合研討會指出：中國腫瘤治療技術手段已經達到國際水平，但仍缺乏完善的早診和篩查體系。

針對目前我國癌症精準醫療發展現狀和未來方向，以及范建兵回國創辦「基準醫療」公司究竟想做哪些事的問題上，我們進行了一場深聊。

歸來：30年海外積累回國，希望幫助中國形成健康的精準醫療產業群

2014聖誕夜前夕，范建兵開著愛車馳騁在加州一號公路上曬著月光，心念著去年聖誕樹買的是什麼品種，今年孩子們的聖誕禮物是不是要提前準備了。

他的心中即興奮又緊張，因為另一件事漸漸塵埃落定——回國創業的第一筆資金差不多談妥了。

（2015年初，中國召開首次精準醫學戰略專家會議，提出讓國家和社會力量共同出資，在2030年前投入600億元開發精準醫療市場。

）

彼時彼刻，范建兵心裡尋思著，是否真的要向illumina上司遞上早已列印好的辭呈。

大家？小家？舒適？挑戰？一圈圈問題開始在他心中冒泡。

這不是一個輕鬆的選擇題。

在此之前，范建兵已在美國工作生活了30年。

可以說，范建兵的基因研究生涯，比「人類基因組計劃」的年齡還大。

「我算比較老的，是打倒四人幫以後的第一批大學生, 77屆大學生。

」

1978年2月，范建兵15歲。

作為較年幼的一批大學生進入復旦大學學習生物化學，自此開始踏上生命科學的研究道路，這一走不知不覺就是40年。

1985年, 在中科院上海細胞所修讀完碩士學位後，一紙機票，一箱行李，顛簸幾十個小時的行程，他抵達既繁華又陌生的紐約，開始在哥倫比亞大學攻讀博士學位。

那時，在美國的中國留學生並不多，然而他並不覺孤獨不適，而是一直心懷感恩，自認幸運。

「起初留學生比較少，中國總領館每年農曆新年還會邀請我們吃年夜飯。

不少留學生還會帶導師一起，大家其樂融融氣氛特別好。

」

范建兵師從世界上第一個基因組研究中心（美國能源部基因組中心）主任、著名化學家和遺傳學家 Charles Cantor 教授。

人生30餘年專注在基因組研究、基因檢測、基因技術開發等相關研究中，時間不長不短，正好參與並見證了1990年美國國立衛生研究院（NIH）正式啟動的由DNA之父James Watson 主持的世界上最大人類基因組計劃的發展。

「我並不優秀，只是特別幸運能遇到Charles Cantor這樣的導師。

」

Charles Cantor作為基因組學的開創者之一，帶著范建兵認識這個新興的領域。

1992年范建兵從哥倫比亞大學人類遺傳學系畢業，隨後進入加州大學舊金山分校/史丹福大學的人類基因組中心做博士後研究，此時他已可以獨自帶領研究團隊工作。

團隊進行了基因組研究基本技術的建立、人類基因組圖譜的繪製和重大遺傳疾病基因的定位工作。

至此，十幾年的知識儲備讓范建兵充分意識到：現代生物科學研究的發展在相當大的程度上是由生物技術創新來推動的, 此現象在基因組研究領域尤其突出。

因此，在完成博士後研究之後，他作為主創人之一先後進入位於矽谷中心的生物晶片公司Affymetrix (1996)和在加州聖地亞哥新成立的Illumina（1999）公司。

並任後一家公司資深技術總監。

在Illumina他帶領團隊完成了世界首個高通量測序平台的美國FDA（食品和藥物監督管理局）臨床認證，成為高通量測序技術臨床應用的一個重大里程碑。

范建兵無疑是幸運的。

他幸運的參與了從上千個科學家耗時十幾年花費30億美元測序出一個人的全基因組，到現今只需花1000美元幾天時間普羅大眾都可測出全套基因快速發展的全過程——二代測序技術的成熟為腫瘤治療提供了新的技術支持，使得精準醫療真正臨床化、產業化成為可能。

如果說范建兵幸運的趕上了基因組學快速發展的時代，那麼21世紀無疑是基因檢測技術蓄力爆發，可應用於市場造福人類的時代。

回國前，范建兵早已衣食無憂，工作上學術成就和榮譽也應接不暇。

「我回中國你硬要講情懷的話，那它和很多人的情懷都是一樣的，就是攻克癌症。

」

聞之色變的「癌症」二字，最讓人恐懼的不是病症本身，而是如今很多癌症等到確診時都晚了，等你已經有症狀知道它的存在，醫生所能給病人的解決方案已經不多了——肌體已經全壞了。

「人就像一條船，假如一開始只有一個洞的話你趕快把它補好，如果你先補了，這就是早期篩查；如果你等船像鐵達尼號一樣快要下沉的時候，你再怎麼堵也堵不住了，已經太晚了。

」

范建兵深知，二代測序技術要真正應用於臨床腫瘤精準診治，最關鍵的問題是規範測序平台的標準和操作方法，只有規範的技術才能保證後續的精準發現和精準治療。

在他看來，中國提出癌症精準醫療的規劃絕不是短期的，而是面向2030年，屬於中長期發展規劃。

「精準醫療」不只是一個時髦的名詞，也不是要產生多少高影響因子的SCI文章，而是要推動國家新興醫療技術和產業的發展，帶動醫療水平的提高，要從國家層面減少整體醫療成本，提高全民健康水準。

范建兵心中的理想是，5至10年後，我們不再只是空談精準醫療的概念，而是能看到一大批國際領先的企業已經帶動起這個產業。

「在這個過程中，自己哪怕能起到一點點的作用都值得。

」

帶著一份熱騰騰的理想，2015年6月，經過幾個月親力親為慎重的選址評估，他來到了廣州，創辦了廣州市基準醫療有限責任公司。

范建兵選擇在這個時間點回國，希望在中國精準醫療發展過程中，發出自己的聲音，應用在美30年的技術經驗幫助中國精準醫療產業群的形成和健康發展。

「現在市場上很多基因檢測公司如雨後春筍般冒出來。

他們充滿激情把創業當做自己事業的起點，而我是把這個是看成事業終點的。

有些公司會測小孩子的天賦基因、網癮基因指導家長進行教育，不能說完全沒道理，但我不想做那些。

我想做的產品是要實實在在解決一些臨床問題，減少病人的痛苦。

我們要做的產品是每個員工都樂於介紹給親朋好友的。

」

「我們不測易感基因，但力求在腫瘤發生最早期發現它。

」

「人類用基因來描繪癌症的征程，還有很長的路要走。

」 傑西卡 · 瓦普納在著作《費城染色體：基因突變與從基因水平治療癌症的探索》中如是說。

2015年初，安吉麗娜·朱莉在紐約時報上聲稱自己接受了雙側卵巢輸卵管切除術，這是繼2013年接受預防性乳腺切除術後，她又一次震驚世界。

在朱莉的帶動下，預防女性癌症的話題再次贏得了公眾的關注。

可范建兵說，「在鋪天蓋地『朱莉切除卵巢輸卵管預防卵巢癌』的新聞中，我也要喊出一句『且慢』。

」

無論基因檢測還是預防性的手術，這些控制癌症風險的措施雖然有效，但並不適合所有人。

朱莉通過基因檢測發現自己是BRCA突變基因的攜帶者，進而選擇接受了一系列的預防性切除手術。

那麼易感基因與卵巢癌、乳腺癌之間到底有怎樣的聯繫呢？

相信朱莉個案經過了專家基於她個人、家族史的慎重評估，她自己也在手術的利弊和相應的風險的天平上做出了自己的選擇。

但每個人的情況很不相同。

要知道，大部分的卵巢癌和乳腺癌病例是散髮型的。

也就是說，大部分乳腺癌和卵巢癌並沒有表現出家族遺傳性，普通人大可不必為了遠房親戚中出現一個癌症患者而驚慌失色。

儘管家族裡面有乳腺癌或者卵巢癌的患者相對比較常見，但是，只有不到10%的乳腺癌和不到15%卵巢癌是呈現家族遺傳性的。

雖說BRCA突變基因攜帶者發生卵巢和乳腺癌的風險增加，可這不代表有了這個基因突變就一定會得癌。

有BCRA1基因突變的人發生乳腺癌的風險是55％－65%，攜帶者還有40%左右的可能性不會發病。

基因突變在人群中出現的頻率並不高，在不同種族之間也存在差異。

以BCRA基因為例，BCRA1的突變基因在非西班牙裔白人中的攜帶率大約為0.25%，而在猶太裔人群中突變基因更加常見，他們攜帶BRCA1或BRCA2高危突變的幾率可達2%以上。

因此，就算檢測出存在易感基因也大可不必驚慌失措。

是否需要效仿朱莉，何時需要切除腺體，目前一項新型的技術給患者帶來了更慎重的選擇。

「相較於檢測易感基因，告訴你可能會得某種癌症的機率，我們希望用更精準的技術在癌症早期就發現它，這就是癌症的早篩——液體活檢。

」

范建兵希望通過液體活檢，為大眾提供更便捷、更靈敏的癌症早篩技術。

「在決定是不是要把朱莉乳房移除時，可以和朱莉講你暫時不要太緊張，也許過半年再來抽一管血做一次液體活檢，確定腫瘤已經發生後，再在最早期的時候進行切除。

這樣避免過度醫療的發生，畢竟你摘除了腺體就要終身服用激素。

」

「絕不該是賺晚期患者的錢，而要從源頭處真正造福每個人。

」

「液體活檢」，是一種快速簡便的血液檢測方法，是精準醫療重要途徑之一。

它可用於胎兒發育、癌症、器官移植排斥反應，以及其他臨床指征的非侵入性診斷，還可對疾病進展、復發進行重複性檢測，檢測具異質性且微小殘留病灶時敏感性更高。

此外可選擇血、尿、唾液、糞便以及其他非侵入性樣本。

對於腫瘤來說，預防和診斷比治療更重要。

臨床研究表明，癌症早診斷早治療比晚發現晚治療的5年生存率高很多，比如，結腸癌早期診斷5年生存率是74%，晚期診斷5年生存率則只有6%。

一般的癌症要三公分這麼大影像學才能檢測到；檢測出來就是Yes or No，就是已經發生的。

早期的時候如果能檢測出來，手術的效果就很好，因為還沒有轉移，就可以將病灶切除乾淨。

「癌症治療的方向不應該是賺晚期患者的錢，而是要從源頭處真正造福每一個人。

」

「液體活檢」的定位是輔助診斷。

雖然在很多癌症篩查中它還並不能代替傳統診斷，但至少能給醫生提供是否進行何種治療和何時進行的第三種信息。

通過液體活檢進行癌症早篩的故事很好聽，很多人都有這樣的願景。

但關鍵的問題是，如何在浩瀚的銀河中找到那顆特殊的星星，即如何找到腫瘤特徵的分子並作為臨床的指針。

最終歸結到兩個問題：一個是靈敏性，還有一個是特異性。

通俗的講，就是既能抓得準確，又不對健康人群誤報。

「一大堆診斷數據報告出來，但診斷結果出現很多假陽性那是不行的。

」

因此，基準醫療最大的願景是做腫瘤的早期診斷，在健康人群或者說無症狀人群中做篩查，檢測是否含有腫瘤DNA、含有多少腫瘤DNA、是什麼腫瘤，以便於早期臨床干預，提高患者的生存率和生活質量。

當然這些技術和產品也可以用來做病人的監測，包括術後實時動態檢測，判斷手術是否清理乾淨或者有無復發等。

基準醫療公司藉助於TCGA平台，研發出Viola體細胞突變技術和IRIS甲基化檢測技術，DNA最低起始量分別為1ng和3ng，前者文庫轉化效率高達70%－80%。

ctDNA甲基化測序可有效鑑別肺部結節良惡性，以及評估腸癌根治術後復發風險，幫助患者選擇最重要的治療方式。

范建兵說，基準醫療公司不期望在中國做一些眼前馬上賺錢的東西，「我們的目標定得比較遠一點。

我要求我們的產品在國際上也要有競爭力。

」

目前，全球的癌症早篩技術還處於「小荷才露尖尖角」的狀態。

「技術積累到一定程度，總有一天會在臨床上爆發，就像30年間基因檢測技術的成熟過程一樣。

利用液體活檢進行癌症早篩是我們會一直堅持的方向。

」

「把癌症變成慢性病，希望大眾不再談癌色變」

按照美國國立衛生研究院（NIH）對「精準醫療」的定義，「精準醫療」是一個建立在了解個體基因、環境以及生活方式的基礎上的新興疾病治療和預防方法。

2016年，美國將在「精準醫療計劃」上投資2.15億美元 ，從逾百萬名美國志願者那裡收集數據，找尋科學證據，將「精準醫療」從概念推進到臨床應用。

可以看出，所謂「精準醫療計劃」，實際上就是將遺傳和基因組的信息作為臨床治療出發點的一個行動計劃。

這一計劃將如何改變目前的就醫模式？

如果人們能夠深刻了解自己的遺傳和基因組學信息，那麼對疾病的預測，特別是疾病易感性的預測將得以實現。

首先，人們會被告知未來可能患有某些疾病，更好地進行預防；其次，一旦患有了某種疾病，其診斷將會非常容易；診斷後的用藥，將針對個體對藥物的敏感性而制定，每個病人將得到最合適的藥，並在最佳劑量和最小副作用，以及最精準用藥時間的前提下用藥；對疾病的護理和預後的效果也將得到準確的評估和指導。

以上描述的場面，是目前醫療體系無法實現或者很難實現的，實現它的過程也將從根本上改變目前的醫療模式，因此，說「精準醫療」是一場「變革」並不為過。

基準醫療公司的主要目標是在二代測序技術平台上開發有關腫瘤和遺傳方面的基因檢測產品。

「遺傳方面我們著眼於新生兒篩查，跟Illumina公司還有長沙的湘雅三院一起合作開發；同時還有胚胎植入前的基因檢測（PGS/PGD ）。

不過我們把更多力量放在腫瘤領域，尤其是無創腫瘤檢測，即『液體活檢』，通過檢測血液中的相關腫瘤DNA來判斷腫瘤特異的分子特徵。

」

范博士在今年CSCO大會報告中指出，液體活檢應用於臨床既是機遇又是挑戰。

ctDNA 濃度低且變化幅度大，很多是小片段的單鏈，對於檢測技術的要求非常高。

目前，多數研究集中於ctDNA體細胞突變指導用藥，而ctDNA甲基化測序可用於組織良、惡性鑑別診斷和復發監測評估，解決臨床剛需，是非常有前途的研究方向。

「癌症研究如同當年的『登月計劃』一樣，儘管前面還有很多困難和曲折，但在全世界的共同努力下，把癌症從一種惡性致死疾病變成可控的慢性病，並最終攻克癌症的這一天將不會太遙遠。

」

「精準醫療計劃」無疑將使醫療行業發生巨變，而醫療是醫患雙方共同參與的過程。

醫療行業、醫務工作者乃至患者，每個人都要付出努力，去適應一個全新的醫療流程。

加州大學舊金山分校的臨床遺傳學家瑪麗·諾頓（Mary Norton）說，「隨著時間流逝，每個人都會對遺傳學懂得更多些」，然而她也承認，在未來一段時間內，DNA測序需求會驟然攀升。

「事情可能會先變糟，然後才開始好轉。

」

很幸運，我們都是這場變革的見證者和參與者。

尾聲

「我不願做溫水中的青蛙。

」這句話是現在年輕人經常掛在嘴邊的流行語，用來激勵自身投入更廣闊的天地闖蕩一番，然而范建兵卻多次提及。

如果不回中國創業，現在他正徜徉在加州一號公路的壯麗中，一家人其樂融融的去挑選過節用的聖誕樹和禮物，和朋友們討論著周末該去征服洛杉磯的哪一座山頭。

然而，現在的他一個人闖蕩在廣州，每天工作到凌晨，清晨依舊會跑到生物島上班。

身邊朋友不多，幾個月前和家人在以色列共度了10天的假期就又匆匆趕回廣州。

他就像擂台場上的拳擊手，為了最終的勝利付出著汗水與淚水，忍受著勝利前砸過來的拳頭。

「我回國並不想發財，也無需大紅大紫，只希望用畢生所學為中國的精準醫療產業做點什麼。

畢竟中國這塊市場剛起步，還是有很多可以做的。

」

中國的精準醫療正如范老師身後的山巒一搬前景廣闊但並非坦途

如果說范建兵幸運的見證了人類基因組計劃的發展，幸運的在生命科學領域執著了40多年、那現今我們所處的就更是幸運的時代，因為有這樣一批大牛，他們願意放棄安逸的生活回到中國，為我國剛剛起步的精準醫療產業真真正正做點事情。

雖說，這是一條需要很多人協力通過的漫漫長路，儘管曲折但有他們提著光，多少都有著安慰人心的溫和之力，也讓更多的人有理由有方向堅定地在精準醫療之路上走下去。