長期全面優化管理帕金森病患者：一天一次持續性多巴胺能刺激（CDS）治療理念

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 陳生弟

帕金森病是常見的中老年神經系統退行性疾病，我國65歲以上人群患病率為1700/10萬，且患病率隨著年齡的增長而升高，給患者和社會帶來了沉重的精神和經濟負擔。

對於帕金森病目前缺乏治癒或阻斷病情進展的治療手段，僅能應用藥物或手術治療緩解症狀，故考慮患者遠期獲益的長期全面優化管理策略非常重要。

本文將討論一天一次持續性多巴胺能刺激（CDS）治療理念在帕金森病診治中的循證證據及患者獲益，希望對讀者的臨床實踐有所啟示。

陳生弟教授

帕金森病長期治療面臨挑戰

帕金森病患者可出現運動症狀（如震顫、肌強直、動作遲緩、姿勢平衡障礙）和非運動症狀（如嗅覺減退、快動眼睡眠行為異常、抑鬱、自主神經功能障礙等），對患者進行長期治療應綜合考慮控制症狀、避免或降低運動併發症，尤其是異動症的發生率等，制定患者依從性較高、療效較佳而不良反應風險較低的治療方案。

帕金森病患者因黑質多巴胺能神經元變性，導致紋狀體多巴胺遞質降低，神經末梢緩衝血漿左旋多巴濃度的能力障礙，血漿中左旋多巴濃度的波動造成紋狀體多巴胺濃度的波動，產生脈衝樣刺激，最終誘發症狀波動等運動併發症。

長期尤其大劑量接受左旋多巴治療的帕金森病患者容易產生運動併發症。

究其原因，可能與其半衰期較短（1~3小時）而產生不連續的脈衝樣多巴胺能刺激有關。

CDS治療理念助力帕金森病長期診治

CDS改善帕金森病患者症狀

血漿中多巴胺能藥物濃度的不穩定是帕金森病患者症狀波動及出現運動併發症的主要原因之一。

在以上背景下，CDS——即持續性多巴胺能刺激理念開始被學界接受和推崇，此理念旨在通過不同給藥模式模擬人體內生理性CDS，持續、非間歇性或非脈衝式地刺激多巴胺受體，可以推遲或預防患者發生左旋多巴相關運動併發症。

CDS治療方案探討

實現CDS的治療方式包括優化複方左旋多巴給藥方式和給予多巴胺受體激動劑兩種。

複方左旋多巴控釋片劑型維持時間較長，可幫助改善劑末惡化現象。

但藥物起效慢、生物利用度低，美國指南認為其不能縮短「關」期，為C級證據。

有理論認為聯合應用兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑恩他卡朋可幫助延長左旋多巴半衰期，減少藥物血藥濃度波動。

但FIRST-STEP研究及為期134周的STRIDE-PD研究[Ann Neurol 2010,68(3): 412]結果均提示，恩他卡朋聯合複方左旋多巴並不能較單用複方左旋多巴推遲運動併發症的發生，且有可能增加異動症的發生風險，故此種給藥方式目前尚存爭議。

與以上兩種療效尚存爭議的用藥方式相比，應用長半衰期多巴胺受體激動劑是目前臨床應用經驗及循證證據較多的CDS治療方案。

對於多巴胺受體激動劑，《中國帕金森病治療指南（第三版）》中指出，目前大多推崇非麥角類多巴胺受體激動劑為首選藥物，尤其適用於早髮型帕金森病患者的病程初期。

此類長半衰期製劑能避免對紋狀體突觸後膜的多巴胺受體產生脈衝樣刺激，從而預防或減少運動併發症的發生。

以在國內上市多年的非麥角類多巴胺受體激動劑之一的鹽酸普拉克索為例，此藥物有常釋劑和緩釋片2種劑型，常釋劑半衰期即長達8~12小時，一般有效劑量為0.50 mg~0.75 mg每日3次。

緩釋片藥物的劑量相同，但每日僅需要服用1次。

由於帕金森病患者常因疾病進展、共病等服用多種不同劑量的藥物，故每日僅需服用1次的鹽酸普拉克索緩釋片或是更能夠增加患者順應性的藥物劑型選擇。

鹽酸普拉克索緩釋片的作用機制和循證證據

作用機制及優勢

鹽酸普拉克索緩釋片由鹽酸普拉克索和控制藥物釋放速度的基質組成，與常釋劑相比僅在藥物釋放方式上有所不同，藥物的作用靶點、療效和受體結合力等相同。

鹽酸普拉克索緩釋片屬於凝膠骨架擴散型，其釋放機制為藥物擴散（胃腸液穿過不溶的、海綿狀骨架並通過擴散將藥物帶出）和骨架溶蝕（部分表面骨架從核心分離，藥物直接暴露於胃腸液中）的協同作用，具有釋放變異性小、安全性高、技術成熟等優點，24小時血藥濃度平穩，提供穩定的CDS。

對於劑型轉換的問題，目前國內外研究均提示，鹽酸普拉克索緩釋片和常釋劑可以等劑量隔夜轉換，臨床操作簡單方便。

鹽酸普拉克索緩釋片療效明確且依從性更佳

鹽酸普拉克索是獲得中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組、歐洲神經病學會聯盟（EFNS）和國際運動障礙學會（MDS）等相關學會推薦的抗帕金森病藥物，其緩釋劑的相關循證證據如何？

測定帕金森病患者服用不同劑型鹽酸普拉克索24小時內的藥時曲線[Parkinsons Dis 2010, 2010: 612619]可發現，鹽酸普拉克索緩釋片24小時血藥濃度平穩（圖1），可較常釋劑提供更平穩的CDS。

圖1 鹽酸普拉克索緩釋劑24小時血藥濃度平穩

一項多中心、隨機、雙盲研究[Neurology 2011, 77(8): 759]納入早期未接受左旋多巴或多巴胺受體激動劑治療的帕金森病患者，隨機給予鹽酸普拉克索緩釋片（n=213）、鹽酸普拉克索常釋劑（n=207）或安慰劑（n=103）治療，平均隨訪33周。

結果提示，緩釋片組患者UPDRS第Ⅱ+Ⅲ部分評分下降8.2，常釋劑組患者下降8.7。

與安慰劑組相比，緩釋片組及常釋劑組患者UPDRS第Ⅱ+Ⅲ部分評分均顯著改善，兩種劑型安全性相同，耐受性良好。

另一項針對中國帕金森病患者的研究[Transl Neurodegener 2014, 3: 11]，根據UPDRS第Ⅱ+Ⅲ部分評分結果發現，鹽酸普拉克索緩釋片非劣效於鹽酸普拉克索常釋劑（圖2），且藥物安全性相似。

圖2 鹽酸普拉克索緩釋片療效非劣效於常釋劑

分析患者對不同藥物劑型的依從性[Eur J Neurol 2013, 20(1): 50]可發現，早期或進展期帕金森病患者更傾向於選擇每日服用1次的鹽酸普拉克索緩釋片。

此劑型具有平穩控制症狀、安全性良好、不易漏服、順應性佳的特點，是值得推薦的符合CDS治療理念的抗帕金森病藥物。

小結

綜上所述，對帕金森病患者進行長期全面優化管理非常重要，給予此類患者穩定的CDS可有效控制症狀波動，減少運動併發症風險。

作為多巴胺受體激動劑之一，鹽酸普拉克索是獲得眾多國內外學會推薦的抗帕金森病藥物，符合CDS治療理念，鹽酸普拉克索緩釋片與常釋劑具有相同活性成分，先進劑型技術確保一天一次，24小時平穩CDS。

大部分帕金森病患者可由常釋劑隔夜等劑量轉換為緩釋片，且療效、安全性與依從性與常釋劑一樣令人滿意，其臨床應用值得期待。