鹽酸普拉克索緩釋片治療PD的臨床優勢探討

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 陳生弟

陳生弟教授

帕金森病（PD）是一種慢性進展性神經變性疾病，主要表現為運動和非運動功能障礙。

2011年文獻顯示，美國65歲以上人群PD患病率為1%~2%，85歲以上人群的患病率為4%~5%[Neurol Sci 2011,32(1):23-30]。

而我國65歲以上人群的PD患病率與美國相當，約為1.7% [Lancet.2005,365(9459):595]。

PD的發病率隨年齡的增加而增加，隨著社會老齡化的發展，PD帶來的疾病負擔將不斷加重。

左旋多巴替代治療是PD經典的藥物治療手段。

但是，長期大劑量使用左旋多巴容易導致運動併發症發生。

為此，2014 年中國PD治療指南將非麥角類多巴胺受體激動劑推薦為首選藥物。

非麥角類多巴胺受體激動劑鹽酸普拉克索與多巴胺D2和D3受體均有高度選擇性，不僅可以控制PD的運動症狀，還可改善PD 的抑鬱症狀[J Neural Transm 2004,111(10-11):1375；Clin Ther 2006,28(8): 1065]。

鹽酸普拉克索緩釋片作為一種緩釋新劑型，與普通片劑相比，能提供24小時平穩持續的多巴胺能刺激，在強效控制PD症狀的同時，還可提高治療便捷性和依從性。

已有研究證實，鹽酸普拉克索緩釋片療效不劣於鹽酸普拉克索普通片，且安全性相似[Clin Neuropharmacol2012,35(4):174]。

本文將從臨床證據出發，深入探討鹽酸普拉克索緩釋片的應用價值。

鹽酸普拉克索，全方位改善PD患者生活質量

對於PD 患者而言，更好的生活質量意味著：首先，需通過藥物治療改善其運動症狀，使患者自如地生活；其次，患者的抑鬱等非運動症狀得到改善，心情恢復愉悅；最後，通過有效預防患者的運動併發症，最終實現長久獲益。

證據顯示，對D2和D3 受體均有較強激動作用的多巴胺受體激動劑鹽酸普拉克索不僅可以控制PD的運動症狀，對PD抑鬱也有一定改善作用[J Neural Transm 2004,111(10-11): 1375； Clin Ther 2006,28(8): 1065]。

改善運動症狀

一項多中心、雙盲、平行研究顯示，早期PD患者接受鹽酸普拉克索緩釋片單藥治療33 周，患者的帕金森病評分量表（UPDRS）Ⅱ+Ⅲ 評分較基線降低8.7 分，同時，鹽酸普拉克索表現出的安全性和耐受性良好[Neurology 2011,77(8):759]。

改善PD 抑鬱

抑鬱是PD患者常見的非運動症狀之一，主要與患者的多巴胺功能障礙相關。

為期12周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示，鹽酸普拉克索治療組PD患者的貝克抑鬱自評問卷（BDI）平均得分高於安慰劑組（5.9 分對4.0 分，P=0.01），研究還顯示，鹽酸普拉克索改善抑鬱的作用80%歸因於藥物直接的抗抑鬱效應[Lancet Neurol 2010,9(6): 573]。

到目前為止，鹽酸普拉克索是唯一獲指南推薦可有效改善PD抑鬱的抗PD藥物[Mov Disord2011; 26(S3): S42-S80]。

預防運動併發症

運動併發症是PD患者入院治療的主要原因，嚴重危害著患者的功能狀態和生活質量。

美國一項多中心、平行、雙盲、隨機對照研究[Arch Neurol 2004, 61(7):1044-53]，在早期PD 患者中比較了鹽酸普拉克索和左旋多巴初始治療的差別，4年隨訪結果顯示，鹽酸普拉克索治療組的運動併發症風險較左旋多巴治療組降低52%（HR 0.48，95% CI：0.35-0.66，P<0.001）。

另有薈萃分析顯示，針對PD患者出現的左旋多巴治療相關的運動併發症，給予鹽酸普拉克索輔助治療後，患者的關期時間較單用左旋多巴減少1.81 h/d，並且鹽酸普拉克索輔助治療還能減少左旋多巴的用量[Cochrane Database Syst Rev 2010,(7): CD007166]。

鹽酸普拉克索緩釋片的臨床應用優勢

隨著製劑學的發展，採用凝膠骨架擴散新技術的鹽酸普拉克索緩釋片可以提供平穩持續的多巴胺能刺激，維持穩定的血藥濃度[Clin Ther 2009，31(11):2698]，並可因此減少給藥次數，提高治療便捷性和依從性。

更持續的多巴胺能刺激

一項早期PD患者的Ⅲ期臨床研究通過測定早晨服藥前、服藥1h、2h、4h後的血藥濃度，分別模擬鹽酸普拉克索緩釋片（4.5 mg，qd）、鹽酸普拉克索普通片（1.5mg，tid，時間間隔8-8-8）的24h 內連續的藥時曲線，結果顯示，鹽酸普拉克索緩釋片可以提供24小時平穩持續的多巴胺能刺激（圖，Parkinsons Dis 2010,19; 2010: 612-619）。

另有研究表明，PD患者使用更持續的多巴胺能刺激，不僅可以推遲左旋多巴的使用，還能延遲和減少運動併發症的發生（Relat Disord 2009,15 Suppl 3: S68-71）。

強效控制帕金森病症狀

一項隨機、雙盲、雙模擬、平行研究（Transl Neurodegener 2014,3:11）首次在中國PD患者中證實了鹽酸普拉克索緩釋片與普通片相似的療效和安全性。

該項非劣效性研究共納入473例中國PD患者，其中早、晚期PD患者分別占52.1%、47.9%，結果顯示，鹽酸普拉克索緩釋片（n=239）治療18周，對於患者運動功能的改善程度與鹽酸普拉克索普通片（n=234）相當，患者的UPDRSⅡ+Ⅲ評分分別較基線下降13.81和13.05分。

此外，兩種劑型鹽酸普拉克索的耐受性和安全性良好，不良事件發生率相當，且大部分不良事件為輕中度。

依從性佳，更受患者歡迎

臨床上，超過50%的PD 患者需至少服用2 種抗PD藥物，並且，由於共存其他疾病患者還會服用更多種類的藥物[Curr Neurol Neurosci Rep 2013,13(10): 382]。

多種類、多劑量服用藥物將直接導致依從性不佳，進而影響PD治療效果、誘導或加重運動併發症、惡化非運動症狀[Mov Disord 2009, 24(6): 826-32]。

鹽酸普拉克索緩釋片每日僅需給藥一次，治療依從性高，更受患者歡迎。

對每日一次或每日三次服藥方案的患者偏好程度的評估結果顯示，高達94.4%的早期PD 患者和88.9%的晚期PD 患者偏好每日一次治療方案[EurJ Neurol 2013, 20(1):50]。

歐洲一項多中心研究評估了抗PD藥物的治療依從性，結果顯示，每日三次給藥方案的依從性不超過25%，而每日一次給藥方案的依從性接近100% [Mov Disord 2009,24(6): 826-32]。

國內外指南的推薦

基於大量臨床療效和依從性的有益證據，鹽酸普拉克索緩釋片得到國內外權威指南的有力推薦。

2013 年歐洲神經病學聯盟（EFNS）/國際運動障礙學會（MDS）抗PD 治療指南明確強調，鹽酸普拉克索緩釋片可有效控制帕金森病症狀（證據水平A）。

2014年中國PD治療指南也指出，目前大多推崇非麥角類多巴胺受體激動劑為首選藥物，尤其適用於早髮型PD患者的病程初期，其中鹽酸普拉克索有2種劑型：普通片和緩釋片。

小結

多巴胺受體激動劑鹽酸普拉克索對運動症狀和抑鬱具有雙重改善作用，可使PD患者多方受益。

與普通片劑相比，鹽酸普拉克索緩釋片每日給藥一次即可提供24小時平穩持續的多巴胺能刺激，提高了治療依從性和患者滿意度，是臨床上優化治療PD的主要選擇。