《轉》訪戴朴教授： 新一代植入前胚胎診斷技術

導讀：

他，是中國第一個成功實施微創耳蝸手術的醫生；

他，是中國第一個能為耳蝸植入患者成功保留殘存聽力的醫生；

他，成功完了1100多例人工耳蝸手術，零感染率，世界罕見；

他，通過基因檢測和新一代胚胎植入前診斷技術 讓遺傳性耳聾家庭誕下健康雙胞胎；

他，就是解放軍總醫院戴朴教授。

今天，轉化醫學網走進北京301醫院，揭秘新一代胚胎植入前診斷背後的故事……

2015年12月10日，解放軍總醫院誕生了一對特殊的雙胞胎，這是國內首例應用單細胞擴增技術（MALBAC）同時進行PGD/PGS阻斷了遺傳性耳聾的健康雙胞胎。

這對幸運的夫妻來自山東，4年前他們生下了一個耳聾患兒，基因檢測發現他們夫妻雙方都攜帶一個SLC26A4基因突變，每次懷孕都有1/4的幾率再次生下耳聾後代。

去年，他們聽說戴朴教授團隊在耳聾基因PGD的研究中取得重要進展，經過畢青玲博士等人經過連續四個月日夜工作和守候，一共得到了15個胚胎，每個胚胎取3-5個囊胚滋養層細胞，進行MALBAC-PGD檢測，醫生根據MALBAC-PGD的檢測報告結合胚胎形態學情況，選擇了2個優質健康胚胎成功植入母親子宮，順利懷孕。

最終選擇了2個優質健康胚胎成功植入母親子宮，順利懷孕。

12月10日，這對雙胞胎在301醫院順利誕生。

經新生兒聽力篩查及臍帶血基因檢查，驗證了兩個孩子是聽力正常的健康寶寶。

（推薦閱讀《國內首例應用MALBAC技術阻斷家族遺傳性耳聾的健康雙胞胎誕生》的報導）

左：謝曉亮院士，右：戴朴教授 懷抱國內首例阻斷遺傳學耳聾的雙胞胎

這個病例將目前國際上最先進的單細胞全基因組擴增技術（MALBAC）和下一代測序技術首次聯合應用於遺傳性耳聾胚胎植入前診斷（PGD），可以均衡擴增早期胚胎的微量組織，在診斷單基因遺傳耳聾的同時對全部染色體進行精密掃描，精確診斷胚胎是否攜帶致聾基因並全面排除胚胎染色體疾病；這是全球範圍內新一代PGD技術應用於耳聾預防的首次臨床實踐，是轉化醫學的成功典範。

CCTV《新聞直播間》也在12月16日對這項技術進行了報導。

在新生命誕生的當天，轉化醫學網也來到301醫院，對耳科主任戴朴教授和MALBAC發明人陸思嘉博士進行了專訪。

轉化醫學網：咱們醫院是什麼時候開始應用PGD/PGS技術？這種技術會會帶給患者什麼樣的益處，有哪些風險？

戴教授：我們醫院從2013年開始就開始應用PGS技術，應用全基因組檢測技術，排查染色體方面的問題，提高人工生殖的成功率，避免出生缺陷。

我們醫院聾病分子診斷中心在全國耳聾流行病學調查和基因診斷的基礎上，診斷了6000餘例遺傳性耳聾家庭。

我們聯合了生殖醫學姚教授，帶領畢青玲博士、王輝博士等年輕的團隊，歷時5年的攻關，探索了針對耳聾家庭的新型胚胎植入前診斷技術和方法並取得成功。

轉化醫學網：這個過程一定是曲折的，能和我們談一下這個經過。

戴教授：我們既往依靠的常規耳聾基因產前診斷是通過獲取羊水、絨毛膜提取DNA辨別患兒是否攜帶耳聾致病基因，產前診斷的陽性結果意味著孕婦要面臨大月份引產的艱難選擇，對孕婦無論是心理上還是身體是都會造成較大的創傷。

我們就希望能找出一個更好的辦法，更有效的預防耳聾。

單細胞擴增技術難度很大，但我們內心的要求是要100%準確的。

針對這一難題，我們一直在尋找解決辦法，和生殖醫學中心姚教授建立緊密的合作關係，畢青玲博士和王輝醫生受命進行最重要階段的攻關任務，在課題攻關最困難的時候，謝曉亮院士，陸思嘉博士發明的MALBAC技術恰似雪中送炭，這項技術能夠將極少量細胞的DNA均勻擴增，成功率高，給了課題組極大的啟示，在短短八個月時間，我們建立了耳聾家庭遺傳病因分析、囊胚活檢、全基因組擴增、耳聾基因擴增和檢測、染色體拷貝數檢測等核心方法和技術，第一次就成功了。

我們很欣慰，終於做到了。

轉化醫學網：耳聾家庭要生育一個健康孩子，全套流程下來的花費大概在多少？

戴教授：如果是自費，大概要7-8萬。

每個人都不太一樣，檢測的胚胎數不一樣。

其實就是在試管嬰兒的基礎上再增加2-3萬左右。

轉化醫學網：MALBAC技術在PGD/PGS應用中的臨床效果如何？

戴教授：效果非常好，我們在懷孕中通過羊水穿刺，出生後臍帶血都進行了驗證，驗證結果和當初做PGD的基因型是一樣的。

因為我們在做PGD同時對每個胚胎也進行了PGS 染色體篩查，所以放入體內的2個胚胎都發育得很好，就有了雙胞胎。

轉化醫學網：遺傳性耳聾的發病情況是怎樣的？預計能讓多少家庭受益？

戴教授：我國有2780萬聽力障礙人群，每年新出生3萬多聾兒，每年遲發性的還有耳聾兒童還有6-8萬人。

國家每年撥款4個億，僅能為4千兒童做人工耳蝸搶救手術，這對整個國家負擔是很重的。

耳聾中一半都是遺傳性的，和耳聾相關的基因至少有130個，但其中GJB2和SLC26A4導致的耳聾占40%，這是我們重點可以預防的對象，我們主要是根據耳聾的分子流行病學所繪製的基因譜和突變譜來篩查人群，假如GJB2和SLC26A4耳聾全部能夠預防的話，我們每年能至少預防8000-10000個耳聾孩子的出生。

轉化醫學網：新一代PGD技術和傳統的PGD技術相比較的優勢

戴教授：傳統PCR方法，對DNA要求非常高，既有質的要求，也有量的要求，以單細胞作為模板進行擴增很容易出錯，這是產前診斷不能接受的。

MALBAC技術對臨床是一個很大的推動，我們很有可能用胚胎早期的一個細胞或者幾個細胞進行擴增，得到大量的DNA模板，先做二代測序，再做一代的測序進行驗證，整個過程都有很好的重複性。

轉化醫學網：這項技術是否也可以適用其他遺傳病？

戴教授：這個技術對其他遺傳病一樣適用，因為遺傳病都遵循一樣的遺傳規律，理論上，在這個疾病上成功了，在另一個遺傳病上工作程序是一樣的。

做這個工作前，臨床上表型基因型的對應研究是非常重要的，首先要搞清楚，這個突變是否是真正的致病突變，第二是否是唯一的致病突變。

如果只查到了一個基因變異，而沒有系統完善的基因型表型對應研究，就去運用PGD,PGS，可能就要出問題。

在耳聾方面，我們有十幾年的研究經驗，有流行病學的調查，積累了幾千例GJB2、SLC26A4相關的耳聾病例，所以進一步應用PGD技術就很有把握。

轉化醫學網：這項技術的社會價值是什麼？

戴教授：假如我們把40%-50%的遺傳性耳聾預防了，那這個數量是巨大的。

我們每年能預防大量的耳聾孩子出生。

從大的方面說是減輕了我們的社會負擔，提升了人口素質，而對於每一個的家庭這可能是影響他們一生命運的決定。

我們期望未來聾啞學校會消失，因為沒有聾啞孩子了，這是我們的挑戰，也是我們的理想。

另外，有了先進的前瞻性的防控方法，我們整個耳聾預防的防控體系可以向全世界推廣，和國外同行更好的交流。

專訪MALBAC發明人陸思嘉博士

轉化醫學網：MALBAC-PGD檢測的流程複雜嗎？請您做簡單介紹？

陸思嘉：MALBAC本身的流程並不複雜，最複雜的就是確定病因，只要能夠確定病因的就可以做PGD，MALBAC是一項單細胞測序和擴增技術，只要有少量細胞，我們就可以進行檢測，進行生育方面相應的服務，為輔助生殖提供胚胎植入前染色體異常篩查和單基因病診斷。

這項技術的優勢：檢測成功率高，基因組覆蓋度非常好。

臨床上的假陽性、假陰性都非常少。

現在我們很自信的說，只要有明確的診斷，我們都可以幫忙他們。

而且我們能夠提供的是一級預防，即在還沒有懷孕的之前進行篩查，這個更加人性化。

轉化醫學網：隨著二胎政策的放開，好多高齡孕婦想生育二胎，MALBAC技術是否可以幫助她們？

陸思嘉：高齡產婦，卵子異常率很高。

據調查35歲以上的病人，胚胎異常率高達50%以上。

臨床上反覆失敗，流產。

我們在植入之前對胚胎染色體進行全面篩查，幫這部分人提高試管嬰兒的成功率

轉化醫學網：單基因遺傳病有很多種，你們的技術是否能同樣幫助其他遺傳病的家庭？？

陸思嘉：我們最根本的核心技術是MALBAC技

術，檢測成功率非常高，覆蓋的病種非常多，目前遇到的單基因病病例MALBAC技術都能很好的解決，已經累計做過50多種單基因病的胚胎植入前診斷。

通過我們的MALBAC-PGD技術阻斷多發性骨軟骨瘤、少汗型外胚層發育不良症、脊肌萎縮症、遺傳性耳聾的健康孩子已經順利出生，而且狀態都非常好。

轉化醫學網：.MALBAC技術除了應用在輔助生殖領域外，還能應用在哪些領域？MALBAC技術的社會意義有哪些？

陸思嘉：這項技術還可以拓展到腫瘤的檢測，外周血循環腫瘤細胞的分離和檢測。

另外從血液中分離胎兒的單細胞，除了進行唐氏無創檢測，可以對多種罕見病進行篩查，但是這項工作需要更多的臨床實驗支持。

我國是人口大國，同時也是遺傳病大國，出生缺陷率高。

人口基數龐大，這麼多出生缺陷兒，對我們的社會，家庭都是極大的負擔。

通過PGD方式，幫助有遺傳病的家庭，生育一個沒有遺傳病的小孩。

這對我們整個中華民族人口素質的提升都是非常有意義的。

希望我們這項技術能夠推廣到更多人群，希望遺傳性耳聾不再是一個常發病。

我們有理由相信：未來聾啞學校關閉不再是一個美好的願景，而是一個在不久的將來可以實現的現實。

專訪嘉賓簡介

戴朴，男，主任醫師，教授，博士導師，解放軍總醫院耳科主任，聾病分子診斷中心主任，中央保健會診專家，擅長慢性中耳炎耳硬化症重度感音神經性耳聾側顱底腫瘤的外科治療精於人工耳蝸移植、鐙骨手術等聽力提高手術，是中國第一個執行耳蝸軟電極植入、聲橋植入、保留殘餘聽力微創電極植入、耳蝸微創手術專家。

掌握精深的耳科解剖知識並出版數部專著，微創外科理念先進，手術技巧好，臨床方面治療成績總體效果好，是中國臨床耳聾基因診斷的發起者，是全世界通過產前診斷保障耳聾家庭生育正常聽力後代病例數最多的醫生。

陸思嘉博士，哈佛大學生化系博士，MALBAC技術發明人，單細胞測序專家，億康基因科技有限公司共同創始人及CEO，江蘇省「雙創計劃」引進人才。

陸思嘉博士在單細胞全基因組測序方面取得了突破性進展，他已將MALBAC單細胞測序技術成功應用到生殖健康領域的檢驗檢測，目前該技術已幫助數千家庭解決了生育難題。

陸博士在該領域已發表SCI收錄論文數十篇，包括《Nature》、《Science》等頂級刊物文章，被引用數千次，申請國際專利4項，新申請國內發明專利5項。

（轉化醫學網360zhyx.com）