基因技術阻斷遺傳性乳腺癌發病

現代醫學研究表明，乳腺癌家族史是乳腺癌發病風險因素的重要預測因子，危險度與血緣關係的親密程度、家系中患病人數等有關。

對於家族遺傳性乳腺癌病人，若能儘早預防其後代發病，則可以大大降低家族遺傳性乳腺癌的發病。

2015年起，國婦嬰掌上醫院開始對乳腺癌致病相關基因序列進行檢測，通過高通量測序平台分析確定病因，並利用植入前胚胎遺傳學診斷（PGD技術）幫助乳腺癌家族從胚胎源頭開始阻斷髮病。

1、遺傳性乳腺癌大約占所有乳腺癌的5%～10%。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在中國，每年超過160萬人診斷為癌症，120萬人因癌症而死亡。

近年來，乳腺癌在我國的發病率逐年上升,發病年齡亦趨於年輕化。

在乳腺癌人群中,遺傳性乳腺癌占5%～10%。

影響乳腺癌發病的因素很多，其中家族遺傳因素占有重要的地位。

1866年第一次報導了乳腺癌家族，此後很多具有明顯的乳腺癌易感遺傳傾向的家族譜系得到報導。

家系中有三個或三個以上個體患乳腺癌則被稱為「乳腺癌家族」。

家族性乳腺癌在臨床表現上具有發病早、雙側乳腺癌、多中心病灶等特點，同時具有家族聚集性，常染色體顯性遺傳。

如果一直系親屬患病，那麼發病風險比正常女性增加2倍。

2、遺傳性乳腺癌相關基因。

與遺傳性乳腺癌相關的基因包括：BRCA1、BRCA2、P53、PTEN、CHEK2、ATM、NBS1、RAD50、BRIP1和PALB2等。

BRCA1、BRCA2基因突變在家族遺傳性乳腺癌患者中占有很大的比例。

在遺傳性乳腺癌患者中40%～45%存在BRCA1/2突變，而在乳腺癌和卵巢癌高發家族中80%的患者存在BRCA 1/2基因突變。

BRCA1突變攜帶者一生患乳腺癌的幾率大於80%，患卵巢癌的幾率也達54%；BRCA2突變攜帶者一生發生乳腺癌的和卵巢癌的機率分別為45%和11%。

3、遺傳性乳腺癌可通過基因檢測明確攜帶的致病基因。

有家族遺傳背景的患者，只需抽取10ml血液標本，採用高通量測序平台，即可對乳腺癌致病相關基因序列進行全面檢測。

自去年開始,我院乳腺科對近30例家族遺傳傾向乳腺癌患者進行了乳腺癌相關致病基因檢測,突變率為50%,其中已知致病突變為16.67%,疑似致病突變為5.56%,意義未明突變為27.78%。

採用這種高通量測序平台基因檢測方法，DNA片段的每個核苷酸位置都將被多次讀取，能夠準確鑑定出任何核苷酸位置的序列信息差異（甚至是極低頻率的變異）。

因此，靈敏度極高，是遺傳性乳腺癌患者明確攜帶致病基因的靈敏、高效、且準確的檢測方法。

該基因檢測技術具體流程見圖1。

4、典型病例。

患者，女，27歲，發現左乳腫塊2個月，入院手術病理診斷為乳腺癌。

患者有家族史：姨媽患乳腺癌，爺爺患肺癌。

對該患者血液進行乳腺癌相關致病基因檢測結果如圖2、3。

結果表明：患者存在BRCA1和BRIP1基因突變，BRCA1是已經被證實了的致病性突變。

此次檢測對阻斷該家族乳腺癌下行傳播後代具有重要的意義。

5、植入前胚胎遺傳學診斷（PGD技術）選擇無致病基因胚胎移植，可作為從胚胎源頭干預遺傳性乳腺癌發病的一種有效措施,降低因攜帶遺傳性乳腺癌致病基因所致的家族遺傳性乳腺癌的發生。

胚胎植入前遺傳學診斷（PGD）是從胚胎源頭上阻斷遺傳缺陷下傳的一種治療手段，始於上世紀90年代，首先應用在性染色體連鎖單基因遺傳病的治療。

現在，更多新技術已在臨床上推廣應用，PGD技術除了應用於50餘種單基因遺傳病的遺傳阻斷外，也進一步應用於腫瘤易感性的檢測、HLA配對等，染色體疾病的PGD診斷也已經從少數幾條染色體的診斷擴大到利用基因晶片的方法對全部23對條染色體或全基因組篩查，並擴展到用於不孕不育反覆治療失敗或反覆流產的治療。

最近，我院在此前成功通過全部染色體異常篩查產下健康寶寶的基礎上，成功通過PGD完成了10餘例基因遺傳病的診斷，包括成人型多囊腎病、成骨不全、多發性內分泌腫瘤綜合徵、粘多糖貯積症、嗜血細胞綜合徵、脊髓性肌萎縮、進行性肌營養不良、ADA缺陷性重症聯合免疫缺陷症、WAS綜合徵（中性粒細胞減少症）、肝豆狀核變性等單基因遺傳病的診斷。

針對遺傳性乳腺癌的發病，可以通過PGD技術選取未攜帶乳腺癌致病基因的健康胚胎移植入子宮，以此來減少因攜帶遺傳性乳腺癌致病基因所致的家族遺傳性乳腺癌的下行傳播。

此外,植入前遺傳學診斷由於完成於胚胎形成前,因此亦不涉及相應倫理問題。

我院目前已建立出生缺陷防控體系，全面解答病人疑問並給出治療方案。

如果有家族遺傳病背景，可在生殖遺傳門診諮詢，即使本人沒有表征，也需要確認遺傳信息，對家族進行基因篩查，這樣可以從根本上阻斷遺傳病下行傳播。

（轉化醫學網360zhyx.com）