淺談骨髓增生異常綜合徵的診斷

編譯：葉芳來源：腫瘤資訊

骨髓增生異常綜合徵（myelodysplastic syndromes，MDS）是起源於造血幹細胞的一組異質性、髓系惡性克隆性疾病，以無效造血導致的難治性血細胞減少，骨髓病態造血及高風險向急性髓系白血病（AML）轉化為主要特徵。

MDS病情複雜，目前MDS的發病機制和病因尚未完全明確，診斷和治療難度大，預後差。

近年來隨著實驗室檢測技術和檢測方法的不斷發展和改進，尤其是分子生物學及細胞遺傳學檢測技術在臨床的廣泛應用，對MDS患者的診斷越來越精細、精準。

本文對近年來國際、國內對MDS的診斷指南和專家共識做一綜述，主要從MDS的診斷標準、分型、診斷方法、鑑別診斷和展望幾方面進行總結，旨在為臨床醫生提供診斷依據，精準診斷才能為精準治療提供幫助。

葉芳副主任醫師，醫學博士，碩士生導師

清華大學附屬垂楊柳醫院血液科主任；

擅長各種貧血，尤其是MDS、再障診治。

曾主持和參與省級課題20餘項，發表文章60餘篇。

中華醫學會血液學分會紅細胞疾病學組委員、中國研究型醫院學會生物治療學專業委員、中國醫促會血管外科分會血栓與抗凝學組常委等；擔任多個核心期刊雜誌編委和審稿專家。

一、診斷標準【1】：MDS診斷需滿足兩個必要條件和一個確定標準。

1.必要條件：

①持續一系或多系血細胞減少：紅細胞（HGB<110 g/L）、中性粒細胞（中性粒細胞絕對計數（ANC）<1.5×10^9/L）、血小板（PLT<100×10^9/L）；

②排除其他可以導致血細胞減少和發育異常的造血及非造血系統疾患。

2.確定標準：

①發育異常：骨髓塗片中紅細胞系、粒細胞系、巨核細胞系中發育異常細胞的比例≥10%；

②環狀鐵粒幼紅細胞占有核紅細胞比例≥15%；

③原始細胞：骨髓塗片中達5%~19%；

④MDS常見染色體異常。

3.輔助標準：

①流式細胞術檢查結果顯示骨髓細胞表型異常，提示紅細胞系和（或）髓系存在單克隆細胞群；

②遺傳學分析提示存在明確的單克隆細胞群；

③骨髓和（或）外周血中祖細胞的CFU（±集簇）形成顯著和持久減少。

當患者符合必要條件、未達確定標準（不典型的染色體異常、發育異常細胞＜10%、原始細胞比例≤4%等）、存在輸血依賴的大細胞性貧血等常見MDS臨床表現、臨床表現高度疑似MDS時，應進行MDS輔助診斷標準的檢測。

若輔助檢測未能夠進行，或結果呈陰性，則對患者進行隨訪，或暫時歸為意義未明的特發性血細胞減少症（idiopathic cytopenia of undetermined significance，ICUS）。

部分ICUS 可逐漸發展為典型MDS，因此應嚴密監測，隨訪過程中如患者出現典型的細胞遺傳學異常，即使仍然缺乏原始細胞增加及細胞發育異常的表現，應診斷為MDS。

二、分型建議

MDS的分型最早是參照1982年FAB（法美英）分型診斷方法，是其他診斷分型方法的基礎：此後於1997年和2008年分別作了修訂。

目前已經被臨床廣泛認可和應用的是2008年世界衛生組織（WHO）修訂分型方法。

1.FAB分型：

1982年FAB協作組提出以形態學為基礎的MDS分型體系（見下表）。

主要根據MDS患者外周血和骨髓細胞發育異常的特徵，特別是原始細胞比例、環形鐵粒幼細胞比例、Auer小體及外周血單核細胞數量，將MDS分為5型：難治性貧血（refractory anemia，RA）、環形鐵粒幼紅細胞性難治性貧血（RA with ringed sideroblasts，RAS）、難治性貧血伴原始細胞增多（RA with excess blasts，RAEB）、難治性貧血伴原始細胞增多轉化型（RAEB in transformation，RAEB-t）、慢性粒-單核細胞白血病（chronic myelomonocyticleukemia，CMML）。

2. WHO（2016）分型【2】：

1997年WHO開始修訂MDS的FAB分型方案。

2008年WHO推出了修訂的MDS分型方案（WHO 2008）。

在2016年，WHO在2008年版本的基礎上又進行了修訂，其分型特點如下表所示。

三、預後分組

1. 國際預後評分系統（IPSS）：

IPSS 基於FAB分型，可評估患者的自然病程。

危險度的分級根據以下3 個因素確定：原始細胞百分比、血細胞減少的程度和骨髓的細胞遺傳學特徵。

2. 修訂的IPSS（IPSS-R）：

2012年MDS預後國際工作組對IPSS預後評分系統進行了修訂，對染色體核型、骨髓原始細胞數和血細胞減少程度進行了細化分組積分（見下表）。

核型分析結果是IPSS-R分類最重要的參數，IPSS-R將染色體核型分類進一步細化，分為極好、好、中等、差、極差五個級別。

3. 基於WHO分類的預後評分系統（WPSS）：

紅細胞輸注依賴及鐵超負荷不僅導致器官損害，也可直接損害造血系統功能，從而可能影響MDS患者的自然病程。

2011年修訂的WPSS預後評分系統將評分依據中的紅細胞輸注依賴改為血紅蛋白水平。

WPSS作為一個時間連續性的評價系統，可在患者病程中的任何階段對預後進行評估（見下表）。

四、診斷方法【1】

MDS的診斷十分依賴於多種實驗室檢測技術的綜合使用，其中骨髓細胞形態學和細胞遺傳學檢測技術是MDS診斷的核心。

MDS的主要診斷方法見下表。

1.必須做的檢測項目：

①外周血細胞計數、網織紅細胞計數；

②血清鐵蛋白、維生素B12、葉酸；

③EPO水平：在紅細胞輸注前檢測；

④外周血塗片：觀察各系血細胞發育異常、原始細胞比例；

⑤骨髓塗片：MDS患者外周血和骨髓的形態學異常分為兩類：原始細胞比例增高和細胞發育異常。

典型的MDS患者發育異常細胞占相應系列細胞的比例≥10%。

擬診MDS患者均應進行骨髓鐵染色計數環形鐵粒幼紅細胞，其定義為幼紅細胞胞質內藍色顆粒在5顆以上且圍繞核周1/3以上者；

⑥骨髓病理：所有懷疑為MDS的患者均應接受骨髓病理活檢，通常在髂後上棘取骨髓組織，長度不少於1.5 cm。

骨髓病理活檢有助於排除其他可能導致血細胞減少的因素或疾病，並提供患者骨髓內細胞增生程度、巨核細胞數量、原始細胞群體、骨髓纖維化及腫瘤骨髓轉移等重要信息。

懷疑為MDS的患者建議進行Gomori 銀染色和原位免疫組化（immunohistochemical，IHC），常用的檢測標誌包括CD34、MPO、GPA、CD61、CD42、CD68、CD20和CD3；

⑦細胞遺傳學檢測：所有懷疑MDS的患者均應進行染色體核型檢測，臨床上常採用r顯帶或G顯帶核型分析方法。

通常需分析≥20個骨髓細胞的中期分裂象，並按照《人類細胞遺傳學國際命名體制（ISCN）2013》進行核型描述。

40%~60%的MDS患者具有非隨機的染色體異常，其中以-5/5q-、-7/7q-、+8、20q-和-Y 最為多見。

MDS 患者常見的染色體異常中，部分異常具有特異性診斷價值，包括- 7/7q- 、- 5/5q- 、i（17q）/t（17p）、- 13/13q- 、11q- 、12p-/t（12p）、9q- 、idic（X）（q13）、t（11;16）（q23;p13.3）、t（3; 21）（q26.2; q22.1）、t（1; 3）（p36.3; q21.2）、t（2; 11）（p21;q23）、inv（3）（q21;q26.2）和t（6;9）（p23;q34）。

而+8、20q-和-Y亦可見於再生障礙性貧血及其他非克隆性血細胞減少疾病，部分伴有單純+8、20q-或-Y的患者免疫抑制治療有效，且長期隨訪未出現提示MDS的形態學依據。

形態學未達到標準（一系或多系細胞發育異常比例<10%）、但同時伴有持續性血細胞減少的患者，如檢出具有MDS診斷價值的細胞遺傳學異常，應診斷為MDS不能分類（MDS-U）。

2.推薦做的檢測項目：

①螢光原位雜交技術（FISH）：

尤其適用於傳統G顯帶技術檢測核型失敗的患者；應用針對MDS常見異常的組套探針進行FISH 檢測，可提高部分MDS患者細胞遺傳學異常檢出率。

因此，對疑似MDS者，骨髓干抽、無中期分裂相、分裂相質量差或可分析中期分裂相<20個時，可進行FISH 檢測，通常探針應包括：5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q、CEPY和p53。

②骨髓細胞流式細胞術檢測：全面篩查各系血細胞免疫表型；

目前尚未發現MDS特異性的抗原標誌或標誌組合，但流式細胞術對於低危MDS與非克隆性血細胞減少症的鑑別診斷有應用價值。

對於無典型形態、細胞遺傳學證據、無法確診MDS的患者，流式細胞術檢測有≥3 個異常抗原標誌，提示MDS的可能。

3.可選的檢測項目：

①單核苷酸多態性微陣列（SNP-array）：檢測DNA拷貝數異常或單親二倍體；

SNP-array等基因晶片技術可以在多數MDS患者中檢測出DNA拷貝數異常和單親二倍體，從而進一步提高MDS患者細胞遺傳學異常的檢出率。

在有條件的單位，SNP-array可作為常規核型分析的有益補充。

②基因突變檢測：

隨著基因晶片、第二代基因測序等高通量技術的廣泛應用，多數MDS患者中可檢出體細胞性基因突變，常見突變包括TET2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A、EZH2、N-RAS/K-RAS、SF3B1 等。

對常見基因突變進行檢測對於MDS的診斷有潛在的應用價值。

五、鑑別診斷

雖然目前根據臨床表現、血常規、骨髓象、骨髓活檢病理、染色體、融合基因、免疫分型等很多手段，MDS的診斷已經有了很大的突破，但MDS的診斷一定程度上仍然是排除性診斷，必須排除其他可能導致反應性血細胞減少或細胞發育異常的因素或疾病，常見需要與MDS鑑別的因素或疾病包括【1，2】：

① 維生素B12和葉酸缺乏所致的營養性巨幼細胞性貧血；

② 再生障礙性貧血；

③ 原發性骨髓纖維化（尤其需要與伴有纖維化的MDS相鑑別）；

④ 陣發性睡眠性血紅蛋白尿症（PNH）；

⑤ 急性白血病（尤其是伴有血細胞發育異常的形態學特點的患者或急性髓系白血病（AML）-M7）;

⑥ 大顆粒淋巴細胞白血病（LGL）;

⑦ 先天性或遺傳性血液病（如先天性紅細胞生成異常性貧血、遺傳性鐵粒幼細胞性貧血、先天性角化不良、范可尼貧血、先天性中性粒細胞減少症和先天性純紅細胞再生障礙性貧血等）；

⑧ 自身免疫性血細胞減少；

⑨ 甲狀腺功能減退或其他甲狀腺疾病；

⑩ 慢性病性貧血（感染、非感染性炎症或腫瘤）、慢性肝病；

⑪ HIV感染；

⑫ 重金屬中毒、過度飲酒；

⑬ 接受細胞毒性藥物、細胞因子治療或接觸有血液毒性的化學製品或生物製劑等；

由於需要除外和需要鑑別的疾病有很多，故MDS患者在疾病確診時，需要完善相關檢查，才能保證診斷的準確性，只有診斷準確，才能根據診斷對MDS患者進行疾病危險度分層、評估預後和生存期、制定相應的治療策略。

六、展望

骨髓增生異常綜合徵是一種老年疾病。

隨著目前我國老齡化社會的到來，老年人比例持續增高，以及人們對健康的關注程度增加和檢測手段的普及完善，MDS的發病率也在逐年增加。

由於MDS為惡性血液病，且有轉化為急性髓系白血病的高風險，一旦發病預後非常差，因此及時發現和確診MDS、並給於積極地干預措施，對於提高MDS患者的生存質量、延長生存期、減少向急性白血病的轉變至關重要，這也是臨床血液科醫生面臨的問題所在。

因此認真學習各種專家共識和指南，能夠幫助臨床醫生提高對MDS疾病的診斷、鑑別診斷、治療的能力，從而更好地為患者服務，使患者受益。

相信隨著臨床經驗的不斷積累，以及實驗室檢測手段的不斷改進，MDS的診斷將會更加精細，能夠為MDS患者的個體化治療提供依據。

參考文獻

【1】 中國《骨髓增生異常綜合徵診斷與治療專家共識（2014）》

【2】 The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia.Blood.2016

【3】 NCCN clinical practice guidelines in Oncology: Myelodysplastic Syndromes（Version 1.2018

專家點評

1.點評專家介紹

韓冰主任醫師，教授，博士，博士生導師

北京協和醫院血液內科主任醫師

擅長各種血液學疾病的診治，尤其是各種血液系統惡性腫瘤、各種血細胞減少、骨髓衰竭疾病（包括再生障礙性貧血，骨髓增生異常綜合症，陣發性睡眠性血紅蛋白尿症等）、骨髓增殖性疾病及各種罕見血液疾病的診治。

現任中華醫學會全國青年委員，中華醫學會紅細胞學組委員，中國醫師協會檢驗分會紅細胞疾病診斷副主任委員等

2.點評內容

MDS 診斷難點：

MDS是一個除外性疾病，需要有持續的血細胞減少，骨髓中至少兩系細胞病態造血。

實際的臨床工作中，鑑別診斷時非常困難的。

首先應該除外各種繼發性MDS和非血液系統疾病所致的MDS樣改變，細緻的問診，查體及動態隨診是關鍵，其次，對於低危MDS，有時和其他骨髓衰竭疾病也存在鑑別診斷困難，儘管目前基因檢測，染色體篩查，流式細胞儀技術已廣為普及，但大多數情況下，仍不能憑此做出最終的鑑別診斷。

常規的外周血塗片、骨髓塗片及骨髓活檢等基本檢查仍然是診斷的主要依據。

對於困難的病例，可以定期隨訪。

高危MDS一般會有非常典型的病態造血和明確的分子異常，診斷相對容易，但治療相對較為困難。

MDS的危險程度評分非常重要，它是我們目前分層治療MDS的主要依據。

由於醫學的進步，分層的標準也在不斷的完善，分子學的標記在分層中起到越來越重要的地位，由於某些分子異常的臨床意義的發現（如TP53,RUX1等），使得某些分層處於低危的患者，預後明顯差於其他同類患者，因此建議對他們進行更積極治療。

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