NCCN骨髓增生異常綜合徵臨床實踐指南（2018）更新解讀

編譯：梅恆來源：腫瘤資訊

美國國立癌症綜合網（NCCN）於2010年首次公布了骨髓增生異常綜合徵（MDS）的診斷治療指南，得到了廣泛認可。

隨著2016版WHO髓系腫瘤和急性白血病分類發表，對於骨髓增生異常綜合徵的分型，分類有了一些改動，提出了一些新概念。

2017年8月份，NCCN對於骨髓增生異常綜合徵的指南再次修改，本文將重點圍繞以下幾方面對此次更新進行解讀。

梅恆副主任醫師、醫學博士、碩士生導師

現任華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院血液科副教授

擔任中國實驗血液學會委員、中國老年血液學會常委、中國整合血液學會委員、中華血液學會血栓與止血學組委員、中國研究型醫院細胞治療委員會委員

主要從事惡性血液病及出凝血疾病的臨床及基礎研究工作

曾赴美國威斯康辛血液研究中心進修2年，主持國家及省部級課題5項，在JBC、Biomaterials、Br J Haematol、Thromb Res等雜誌發表研究論文25篇

授權國家發明專利1項，獲教育部科技進步一等獎1項，承擔CAR-T治療等國內外臨床試驗4項

有關指南更新內容概述

初始評估

初始評估對患者的診斷及鑑別診斷、預後及治療方案選擇十分必要。

既往指南中強調臨床病史對於MDS診斷的重要性，如血細胞減少的時間、嚴重程度、輸血次數、伴隨藥物和並發疾病等。

為確定發育不良的程度以及潛在的功能障礙細胞，初始評估中包含了外周血和骨髓塗片、網織紅細胞計數，用骨髓鐵染色及骨髓活檢評估存在或不存在環鐵粒幼體和纖維化；通過標準的核型分析方法或MDS相關的螢光原位雜交方法（FISH）判定分型和預後；此外，作為一種排他性診斷的疾病，還需要與引起血細胞減少症的其他可能原因進行仔細評估，與此相關的檢測項目甚多，包括血清紅細胞生成素（EPO），維生素B12，紅細胞葉酸水平，血清鐵蛋白，鐵和總鐵結合力，促甲狀腺激素、LDH等。

此次指南的初始評估又更新了以下幾個方面：

（1）將以前屬於「附加檢查和分類」的內容添加於此。

包括：HIV檢測，HIV感染可導致與MDS相似的骨髓細胞形態學變化；通過組織學、血液學及形態學檢查，發現HIV患者各系病態造血情況均較MDS患者輕微，甚至無病態造血 (Am J Clin Pathol 1994; 101:123-129.)；考慮評估胃腸吸收不良、嚴重營養不良、胃旁路術後以及鋅補充患者銅缺乏情況，銅缺乏可能是貧血、中性粒細胞減少和骨髓病態造血的病因之一，而補充銅可以改善血液學異常 (Blood 2002,100:1493-1495.)；在年輕患者當中，先天性鐵粒幼細胞性貧血（CSA）是因為合成了雜亂的線粒體血紅素，伴有獨特的突變的和臨床的特徵。

部分患者對吡哆醇和硫胺素有效，CSA並不是MDS（ASH Education Book vol.201(1),525-531）。

（2）強調了基於形態學、細胞遺傳學和臨床標準建立的MDS診斷。

同時可以測定骨髓或外周血細胞與MDS相關的基因突變，可以幫助排除非診斷性形態學的病例中引起血細胞減少的原因。

某些基因突變（不良預後因素：TP53，ASXL1，ETV6，RUNX1和EZH2；良好預後因素：單獨的SF3B1）可以改善由IPSS或IPSS-R分層的患者的預後，並可能有助於中危預後患者；對患有血小板增多症的MDS患者行JAK2基因檢測。

（3）為存在血細胞減少但未達MDS標準的情況提供了診斷新路徑。

包括四組：ICUS:意義未明的特發性血細胞減少症；IDUS:意義未明的特發性骨髓發育異常；CHIP:意義未明的克隆性造血；CCUS:意義未明的克隆性血細胞減少症。

基於體細胞突變、核型異常、骨髓發育異常及血細胞減少特徵，存在血細胞減少但未達MDS診斷標準患者的可以歸類於其中。

儘管四組之間的進展頻率可能不同，但是這些疾病都可以發展成MDS或AML。

NCCN建議：在初步評估之後，至少每6個月定期監測這些無痛骨髓造血障礙患者的血細胞計數，可以根據臨床實際情況增大檢測頻率。

（Blood 2015;126:2362-2365.）

附加檢查和分類

經過初始評估仍無法確診的患者，附加檢查尤為重要。

附加檢查為MDS更準確的診斷、分型、評估預後及選擇治療方案提供了選擇。

主要包括：骨髓或外周血細胞行流式細胞術（FCM）及人類白細胞抗原（HLA）分型；對於行造血幹細胞移植的患者而言，巨細胞病毒狀態檢測、全HLA分型（A，B，C，DR和DQ）和潛在的供體都是必須的；應通過HLA-A，-B，-C，-DR和-DQ的高解析度等位基因水平分型評價供體。

血小板衍生生長因子受體β（PDGFRβ）基因重排的測定有助於評估5q31-33易位的CMML / MPD患者，這種特殊的CMML患者可能對酪氨酸激酶抑制劑（TKI）如甲磺酸伊馬替尼有很好的反應；其中一些患者還可能有JAK2突變。

根據2018.V1版NCCN臨床實踐指南，附加檢查還更新了以下幾個方面：

（1）去除了「考慮HLA-DR15 的分型」。

HLA-DR15陽性反映了影響骨髓衰竭的T細胞介導的免疫機制。

在回顧性研究中發現，MDS-SLD RA患者HLA-DR15陽性率高於對照組（P <0.001）；另外，通過單因素分析測量，HLA-DR15陽性對免疫抑制治療（IST）的反應性顯著增高（P = 0.003）。

(Blood 2002;100:1570-1574.)

（2）將原來屬於「初始評估」版塊的內容添加於此。

在一些具有遺傳性血小板減少症和MDS的家族中發現RUNX1或GATA2的種系突變；范康尼貧血可通過染色體斷裂分析進行評估；端粒酶複合物基因的遺傳性疾病，如先天性角化不全，可以通過使用白細胞為樣品的FISH來測定縮短的端粒長度。

此外，還提到如果在外周血液中檢測到大顆粒淋巴細胞（LGL），則可以進行T-細胞基因重排研究，STAT3突變也常見於T-LGL疾病。

完成初始評估及附加檢查後，符合診斷標準的患者可診斷為MDS，並將患者進行分類、預後評估分型，制定個體化治療方案。

低、中危-1治療

MDS患者自然病程和預後差異很大，治療方案宜個體化。

應根據MDS患者的預後分組，同時結合患者年齡、體能狀況、治療依從性等進行綜合性分析。

在更新的指南中特別指出：

（1）修改5q- 伴或不伴其他細胞遺傳學異常（除外7號染色體相關）的預後為IPSS 低危或中危-1，這主要與del（5q）的MDS對來那度胺治療具有高度反應性，具有相對較好的預後有關（ N Engl J Med 2006;355:1456-1465. ）。

但單純的7號染色體單體患者應該按更高級別的預後分層來治療。

（2）增加了針對未使用過HMAs 的相對低危患者，考慮去甲基化治療。

目前III期臨床試驗中已證實DNA甲基轉移酶抑制劑（阿扎胞苷和地西他濱）可降低白血病轉化的風險，並且改善一部分患者的中位生存。

對於預測患者反應機率較差或未對IST反應的患者，應考慮用阿扎胞苷、地西他濱或來那度胺治療。

這些患者治療中雖然有中性粒細胞減少和血小板減少症的不良事件（分別為47％和19％），但毒性短暫，約60％的患者對阿扎胞苷治療有效。

（3）首次提出對於嚴重或難治性血小板減少症的患者，可採用艾曲波帕或羅米司亭治療。

（Br J Haematol. 2017; doi: 10.1111/bjh.14792）。

（4）原始細胞比例≤5％或骨髓低增生的≤60歲患者、PNH克隆陽性或檢測出STAT-3突變體細胞毒性T細胞克隆的患者對IST治療效果較好。

IST包括馬抗胸腺球蛋白（ATG） ±環孢菌素A。

（5）具有嚴重血細胞減少症的IPSS中危-1，IPSS-R中危和WPSS中危患者可考慮HCT治療。

無論是同種異體的同胞還是無關供者移植，都可通過標準和降低強度的方法預處理。

中危-2、高危的治療

這類患者需結合患者年齡、臨床表現、合併症情況、社會心理狀況、患者偏好及看護人情況綜合判斷。

患者可以立即實施移植或橋接治療，根據IWG標準評估療效(Blood 2006; 108：419-425)，如果3-6個月內無效，將考慮視為治療失敗。

具體方案包括：

（1）造血幹細胞移植：通過標準或降低預處理強度方法行同種異體的同胞或無關供者移植；阿扎胞苷、地西他濱可用作橋接治療等待移植供體，但這些治療不應該延遲HCT的時機。

二次移植或供者淋巴細胞輸注免疫療法適用於首次移植後延長緩解的患者。

（2）高強度化療：臨床試驗與研究治療（首選）。

如果研究方案不可用，可將其作為HCT的過渡治療。

（3）去甲基化治療：雖然阿扎胞苷和地西他濱兩種藥物的反應率相似，但從III期隨機試驗的報導看，阿扎胞苷更具生存期方面的優勢。

阿扎胞苷或地西他濱治療應持續至少4-6周期再評估患者對這些藥物的反應。

在具有臨床獲益的患者中，可繼續用去甲基化劑治療作為維持治療。

貧血評估和支持性治療

（1）貧血治療：紅細胞輸注可用於有症狀性貧血的患者；有效是指血紅蛋白達到10-12 g / dL，不超過12 g / dL；無效則為經3-4個月的治療血紅蛋白升高＜1.5 g / dL或RBC輸血需求無下降。

（2）祛鐵治療，如果已經輸注RBC＞20-30個單位，則應考慮每日皮下注射去鐵胺或口服地拉羅司祛鐵治療以降低鐵負荷，對於低危MDS患者和低危/中危-1待移植MDS患者尤為重要； 對於血清鐵蛋白水平> 2500ng / mL的患者需將鐵蛋白水平降低至<1000ng / mL；肌酐清除率低（<40 mL / min）的患者不應用去地拉羅司或去鐵胺治療。

（3）細胞因子方面，最常使用EPO及G-CSF/GM-CSF。

G-CSF/GM-CSF不常規用於預防感染而用於復發或耐藥的粒缺患者。

有用藥指征時，可與EPO聯用治療貧血。

支持治療最主要的目標為提升患者生活質量。

包括臨床檢測、社會心理評估、生活質量評估，以及輸血、抗感染治療、祛鐵治療和細胞因子補充。

對於血小板減少患者，除非血小板計數<10,000 / mL，否則不出血時不應常規使用血小板輸注；移植候選者應使用輻照血液製品；推薦使用巨細胞病毒陰性或少白細胞血液製品；低危MDS患者有嚴重的，甚至危及生命的血小板減少，可以考慮用血小板生成素受體激動劑治療；抗生素用於對抗細菌感染，但除復發性感染患者外，建議不進行常規預防。

有關MDS分型修訂部分的解讀

2016 年，世界衛生組織 (WHO) 對骨髓增生異常綜合徵(MDS)的細胞形態學重現性特徵細化，並綜合染色體、分子生物學變化及臨床預後，對 MDS 分類進行了修訂，2016版WHO成人MDS分類名稱以 MDS 伴各類病態造血或其他特徵:單系或多系病態造血，環狀鐵粒幼紅細胞，原始細胞增多，細胞遺傳學改變 del (5q) 。

兒童 MDS—兒童難治性血細胞減少症 (RCC) 沒有改變，依然保留在分類中。

病態造血

病態造血閾值仍是10%，但病態造血可見於正常個體。

新分型強調了鑑別出反應性病態造血，尤其是病態造血輕微，局限於一系的情況。

而有兩種情況不需要病態造血存在或者達到閾值:原始細胞增多或伴有MDS典型染色體改變。

原始細胞計數

原始細胞包括原始粒細胞、原始單核細胞和幼稚單核細胞、原始紅細胞、原始巨核細胞。

特別指出，對紅系顯著增生髓系腫瘤，原始細胞比例改為以全部骨髓有核細胞計算，不再採用非紅系方式。

因此，既往屬於急性髓系紅白細胞白血病（M6型）的部分患者，如今要歸於 MDS 伴原始細胞增多型。

染色體

MDS核型異常仍採用2008年WHO分類標準，核型異常由常規細胞遺傳學手段確定，而不是以 FISH 或測序技術確定。

對於血細胞減少且伴有典型 MDS 核型改變者，即使形態學病態造血不達標，依然診斷為MDS。

對於核型是 +8，-Y，或 del(20q)，若形態學病態造血標準不夠，不診斷為 MDS，因為 -Y 可能是生理性丟失，而 +8，或 del(20q)，亦可見於再生障礙性貧血，且對免疫抑制治療（IST）有較好反應。

del(5q) 是目前唯一確定與發病、分類和預後相關的細胞遺傳學異常，因此歸為特定的 MDS 亞型。

除非是單體 7 或 del(7q)，del(5q) 外再伴 1 個細胞遺傳學異常不影響其預後。

分子生物學

靶向測序能夠發現MDS中 80%-90% 的常見基因異常，如 SF3B1、TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A、 RUNX1、U2AF1、TP53 和 EZH2 等。

有些特異基因突變的數量和類型已明確與MDS疾病發展相關，並改變了預後風險評價。

SF3B1 突變與伴環狀鐵粒幼紅細胞出現明確關聯，環狀鐵粒幼紅細胞和 SF3B1 突變是 MDS 發病中早期事件，且預後良好。

近來研究發現環狀鐵粒幼細胞比例和預後關係不大，因此提出在 SF3B1 突變陽性，環狀鐵粒幼紅細胞達紅系 5% 即可診斷為 MDS-RS ;若沒有 SF3B1 突變，環狀鐵粒幼紅細胞比例仍需 >15% 才行。

WHO分類修訂，提高了這些亞型預後評估能力。

具有del（5q）的MDS通常具有相對較好的預後並且對來那度胺治療具有高度反應性。

MDS-EB和MDS-EB-T患者則一般預後相對較差，中位生存期為5-12個月。

MDS-RS-SLD（RA）或MDS-RS患者的中位生存期約為3-6年。

在相對低危MDS-RS-SLD / MDS-RS組轉化為AML的患者比例約為5％-15％，而相對高危的MDS-EB / MDS-EB-T組中，轉白的風險約40％至50％之間。

在一項評估疾病進展的研究中，有25％的MDS-EB病例和55％的MDS-EB-T病例在第一年出現了AML轉化，2年內MDS-EB病例增加到的35％，MDS-EB-T病例增加到65％。

相比之下，RA的轉白率在第一年為5％，2年內為10％。

沒有一個MDS-RS患者在2年內轉化為白血病。

有關MDS預後積分系統的比較

目前臨床上MDS使用最多的三個預後積分系統包括：國際預後積分系統（IPSS，Blood, 1997, 89（6）:2079-2088.）、世界衛生組織分型預後積分系統（WPSS，Haematologica, 2011, 96（10）: 1433-1440. ）、國際預後積分系統修訂版（IPSS-R， Blood, 2012, 120（12）: 2454-2465 . ）。

IPSS 危險度的分級根據原始細胞百分比、血細胞減少程度和細胞遺傳學特徵3個因素，可評估MDS 患者的自然病程，預測生存期和轉白的風險；

WPSS 作為一個時間連續性的評價系統，可對患者病程中的任何階段進行預後評估；

IPSS-R 細化了染色體核型和外周血減少情況，為精確評估MDS 患者預後分層和合理治療提供了強有力的依據。

為了探討不同預後積分系統對MDS預後意義的差異，以更好的指導精準預後分層和個體化治療，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院血研所曾對110名MDS病人行預後積分系統對比。

根據IPSS/WPSS/IPSS-R積分系統，將樣本劃分為不同預後分層，再結合生存時間，以不同預後分層為分組畫出生存曲線。

結果顯示，三種積分系統均能區分不同亞組，WPSS曲線在相對低危組（極低危、低危、中危，根據IPSS-R）生存曲線交叉較多，IPSS次之，而IPSS-R在相對低危組交叉最少。

換言之，IPSS-R系統在MDS相對低危組患者中預後評估能力最強，值得推廣應用。

此外，染色體核型是影響預後積分的獨立因素，而約40%的MDS患者無染色體核型異常。

因此，為更好的對MDS患者進行預後評估，還需結合基因測序結果，將基因突變對預後的影響考慮在內。

有關基因突變檢測意義探討

近年來，在MDS患者中鑑定出一些基因突變，部分可能有助於疾病進程的臨床異質性，從而影響患者的預後。

這些基因突變存在於大多數新確診的MDS患者中，其中大多數為正常的染色體核型。

目前研究已經確定了超過40個反覆突變的基因，大於80％的患者至少存在一個突變。

最常見的突變基因是TET2，SF3B1，ASXL1，DNMT3A，SRSF2，RUNX1，TP53，U2AF1，EZH2，ZRSR2，STAG2，CBL，NRAS，JAK2，SETBP1，IDH1，IDH2和ETV6，但沒有一個突變的基因被發現超過1/3的患者。

這些基因突變中的幾個與複雜核型（TP53），過量骨髓細胞比例（RUNX1，NRAS和TP53）和嚴重血小板減少症（RUNX1，NRAS和TP53）等不良臨床特徵相關。

這幾種基因的突變還具有獨立的預後價值。

在針對不同隊列的幾項研究中，根據IPSS或IPSS-R風險分組的多變量模型中顯示TP53，EZH2，ETV6，RUNX1和ASXL1的突變可以預測降低的總體生存期（OS）。

在IPSS風險組中，這些基因中的一個或多個基因突變則患者的生存風險類似於下一個最高IPSS風險組患者的生存風險（例如，具有不良基因突變的int-1型患者的生存曲線相似對於IPSS歸類為int-2型的患者）。

當應用於由IPSS-R分層的患者時，這5個基因中的一個或多個基因中的突變的存在與相對低危組患者OS縮短相關。

因此，這些基因突變和IPSS或IPSS-R的綜合分析可以改善由這些預後模型單獨提供的危險分層。

ASXL1的突變也被證明在CMML中具有獨立的不良預後意義。

其他幾個突變基因與OS降低有關，包括DNMT3A，U2AF1，SRSF2，CBL，PRPF8，SETBP1和KRAS。

而SF3B1的突變則是與有利的預後相關。

TET2蛋白是Fe（II）和α-酮戊二酸（αKG）依賴性加氧酶，其催化5-甲基胞嘧啶（5mC）羥基化為羥基甲基胞嘧啶（5hmC），導致DNA甲基化喪失，從而在胞嘧啶甲基化和表觀遺傳基因進行調控。

TET2突變顯示出對去甲基化劑的反應的影響。

TET2-mut的患者對AzaC的有效率為82％，而野生型TET2的患者為45％（P = 0.007）。

持續緩解時間和OS則無統計學差異。

另外一項研究確定了在213位用阿扎胞苷或地西他濱治療的MDS患者中突變的39個基因。

TET2-mut患者對去甲基化藥物的反應率較高（反應率55％，對比44％; P = 0.14）。

當排除ASXL1突變患者和僅具有低豐度TET2突變的患者時，這種改善的反應更顯著（優勢比為3.65; P = 0.009）。

TP53和PTPN11的突變與較短的OS相關，但不影響藥物反應。

然而，這些突變的預測能力是有限的。

這些分子標記物在患者中的狀態不應該排除使用去甲基化劑，也不能影響去甲基化劑的選擇。

P53是腫瘤抑制因子，也是通過激活誘導凋亡，細胞周期停滯和DNA修復的各種保護途徑來響應細胞應激的轉錄因子。

TP53的突變與複雜和單核型核型密切相關。

然而，大約50％的具有複雜核型的患者沒有檢測到TP53異常，並且具有與非複雜核型的患者相當的OS。

因此，TP53突變狀態可能有助於精準預測具有較高危險性疾病患者的預後。

具有del（5q）的患者，作為一種單獨的異常或作為複雜核型的一部分，具有較高的TP53突變率。

這些突變與來那度胺治療後的反應率減退或復發相關。

在這些情況下，TP53突變可能是次要事件，並且通常存在於可在治療期間擴增的小亞克隆中。

可能需要更靈敏的技術來確定治療前亞克隆，低豐度TP53突變的存在。

綜合上述，本文概括了2018版NCCN指南更新的主要內容，同時就MDS分型修訂、MDS預後積分系統、基因突變檢測意義等熱點問題進行了重點闡述。

在今後的研究過程中，通過臨床與基礎轉化相結合，應用現代化的生物信息學技術，MDS的診治將會取得更多新進展。

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