正確認識CAR-T療法

編譯：張雙-四川大學華西醫院-腫瘤中心 來源：腫瘤資訊

1928年亞歷山大·弗萊明發現青黴素，結束了病原微生物無法治療的時代，並開啟了合成新藥的新時代。

相較於細菌等微生物，腫瘤在細胞形態和組織結構上，都與其來源的正常組織有相似性和不同程度的差異。

腫瘤與正常組織相似性決定任何化合物新藥都不能像抗生素對抗細菌一樣完全殺滅腫瘤細胞，而在人體免疫系統的精細調節下，腫瘤與正常組織的差異為腫瘤免疫療法打開了一扇窗戶。

腫瘤免疫療法包括腫瘤疫苗，免疫調節劑，以及最近研究得很深入的PD-1/PD-L1單克隆抗體等。

我們今天介紹的是研究機構和製藥公司爭相研發的CAR-T療法。

CAR-T免疫治療（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）又名嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是一種近乎夢幻的治療方式，分離腫瘤患者血液中T淋巴細胞，用改良病毒對T淋巴細胞進行改造，教會它們表達完全活化所需信號分子，並引導它們識別並殺傷腫瘤細胞。

改造後的T淋巴細胞回輸給患者，腫瘤患者可能會經歷連續高燒等症狀後腫瘤得到控制。

2010年CAR-T免疫治療開始用於難治性急性淋巴細胞白血病患者，完全緩解率高達90%以上，這讓很多絕望中的腫瘤患者重新燃起了希望，認為CAR-T療法是包治腫瘤的抗癌神藥，而國內外很多機構爭相開展相關免疫治療臨床試驗也推動著CAR-T療法熱潮的興起。

圖1. CAR-T療法示意圖。

來源於CAR-T治癌/ 嫣然。

CAR-T療法真的是包治腫瘤的神藥嗎？其實不然，它對白血病和淋巴瘤有很好療效，但是對於肺癌、肝癌等實體腫瘤療效仍不令人滿意。

一方面實體腫瘤存在免疫抑制微環境，包括抑制性T細胞、腫瘤相關巨噬細胞、腫瘤高表達的抑制分子（PD-L1等），CAR-T細胞進入腫瘤內部發揮免疫殺傷作用受到極大限制。

另一方面，實體腫瘤缺乏特異性的靶點。

例如表皮生長因子受體（EGFR）在肺癌等惡性腫瘤高表達，但是EGFR同時在腸道上皮細胞、尿路移行上皮細胞、皮膚角質細胞表面也有表達，如果將EGFR作為CAR-T療法靶點，持續激活的人體免疫系統可能導致較大毒副反應。

人類智慧促進CAR-T療法不斷改進。

新一代CAR-T技術可以在既往特異性識別腫瘤抗原並活化基礎上共表達免疫反應關鍵的細胞因子（IL-12等），在腫瘤局部招募抗腫瘤免疫細胞，增強免疫細胞抗腫瘤活性，有望克服腫瘤中免疫抑制微環境。

而腫瘤特異性靶點的篩選隨著新一代基因測序技術的快速發展有望取得進展。

此外，針對部分腫瘤患者T細胞功能低下的問題，用健康人群的T細胞來製備CAR-T細胞的技術突飛猛進，實現通用型CAR-T治療技術臨床應用指日可待。

發現CAR-T療法使人們在對抗腫瘤的戰爭中，看到了扭轉戰局的曙光，也有可能成為腫瘤的盤尼西林時刻，但是前路依舊坎坷，CAR-T療法是抗癌神藥的說法還為時尚早。

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