腫瘤君的發生（下篇）--細胞免疫治療路在何方？

編者按單細胞上次簡單的介紹了腫瘤君的發生和當今國內外免疫治療的研究方向和產品《滾蛋吧腫瘤君：一文帶你看懂腫瘤君的發生與治療對策》，今天再跟大家聊一聊免疫治療的另外一個大分支—細胞免疫治療技術的發展。

現在說到細胞免疫治療，大家首先聯想到的肯定是魏則西，一個魏則西把整個中國的細胞免疫治療問題暴露出來，整個行業由原來的蓬勃發展一夜間變成無人問津。

無技術支撐的公司紛紛倒閉，大公司也是轉型求生存，那麼細胞免疫治療在中國真的要沉默一段時間嗎？細胞免疫治療的路在何方？今天單細胞帶大家回顧一下國內外的發展，並對其後續的發展拋個磚。

細胞免疫治療近年來一直是一個研究和投資的熱點，但迄今為止，僅一種細胞免疫治療藥物於2010年被美國FDA批准上市。

這種藥物是美國Dendreon公司的樹突狀細胞（dentritic cell, DC）疫苗Provenge (sipuleucel-T)，其適用於無症狀或輕微症狀轉移的去勢抵抗性攝護腺癌(CRPC)。

它令罹患晚期攝護腺癌的患者的平均存活時間延長了4.2個月。

但由於Provenge藥物的銷售不理想，Dendreon公司於2014年11月宣布破產。

時至今日，除了Provenge外，FDA沒再批准過任何一種細胞免疫治療產品上市。

小編認為，當時Provenge的獲批是細胞免疫治療的一個里程碑，但由於其療效沒有特別顯著，而且DC只是殺滅腫瘤的一個節點環節，並不能直接 攻擊腫瘤細胞，其回輸後還需要在體內免疫微環境中激活CTL細胞，才能起到抗腫瘤的作用。

因此如果患者體內免疫系統已經絮亂，則回輸的DC是否能有效激活CTL細胞還是一個問題。

因此近年的研究方向集中於NK、CTL細胞的研究，例如當今最熱門的CAR-T細胞。

CAR-T技術介紹

CAR-T細胞是指嵌合抗原受體T細胞，是將能識別某種腫瘤抗原的抗體的抗原結合部與CD3-ζ鏈或FcεRIγ的胞內部分在體外偶聯為一個嵌合蛋白，通過基因轉導的方法轉染患者的T細胞，使其表達嵌合抗原受體(CAR)。

患者的T細胞被「重編碼」後，生成大量腫瘤特異性的CAR-T細胞。

這裡需開啟智能單細胞翻譯……………

其原理是通過基因工程技術改造T淋巴細胞，使其具有2個功能，一個是能夠特異性的識別並捕捉腫瘤細胞，另一個是在捕捉腫瘤細胞後，能高效地激活T細胞，使其攻擊腫瘤細胞。

現在成熟的CAR-T技術已經發展到第三代，簡單來說第一代是只有識別捕捉腫瘤細胞的能力；第二代添加了激活T細胞的能力；第三代是增強了激活T細胞的能力。

現在還有很多研究機構在研的具有開關作用的第四代CAR-T。

下圖B還可以看到雙CAR-T，聯合PD-1的CAR-T，和雙抗體串聯的CAR-T，其目的在於提高特異性和安全性考慮的。

眾多CAR-T臨床試驗中，療效最明顯的是用於治療B淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的針對CD19的CAR-T。

在美國，CAR-T研究領域最為領先的是諾華、Juno和Kite 3家公司。

其中，諾華（Novartis）處於領先地位，其臨床試驗中有用於白血病、淋巴瘤、間皮瘤和胰腺癌的實驗性產品。

2014年7月，FDA最先授予諾華CAR-T免疫療法CTL019突破性療法認定。

其一項針對復發/難治性急性淋巴細胞白血病（r/r ALL）兒童及青少年患者的2期臨床試驗中，有93%的患者達到完全緩解（CR）。

Juno Therapeutics的一款CAR-T療法JCAR015也於2014年11月收穫了FDA的突破性療法認定，JCAR015用於復發性或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病的治療。

而Kite的KTE-C19針對非霍奇金淋巴瘤的2期臨床項目也於2015年12月獲得FDA突破性療法認證。

這3家公司在CAR-T的臨床研究中你追我趕，而且臨床療效突出，都被FDA授予突破性療法認定，加快評審的速度，預計最快2017年就會有CAR-T技術獲得FDA的上市批准。

但CAR-T技術還有許多需要克服的問題，例如大家會發現上述的CAR-T技術都是應用於血液腫瘤，而且針對的靶點都是CD19。

那麼在實體瘤領域的療效如何呢？很遺憾的告訴大家，其在實體瘤的臨床試驗都不理想。

原因在於實體瘤的組織環境和腫瘤微環境與血液腫瘤不同，使得CAR-T細胞歸巢到腫瘤細胞的能力以及發揮免疫功能的能力都被大大削弱。

另外實體瘤的抗原靶點特異性不高，容易出現脫靶效應；細胞因子風暴導致嚴重的副作用；尋找更安全的基因轉導載體；如何提高回輸細胞在患者體內的存活時間等。

國內細胞免疫技術的發展

國內的細胞免疫治療發展緊跟美國的步伐，我國最早進行細胞免疫治療臨床試驗的是海欣生物與第二軍醫大學合作研發的「抗原致敏的人樹突狀細胞(APDC)」，同時也是中國唯一一個獲得CFDA批准的臨床試驗，針對晚期大腸癌的治療。

並於2012年7月獲得III期臨床試驗批件。

國內2015年前多以CIK、DC、DC-CIK、CTL技術為主，近兩年來則是CAR-T最為熱門。

從clinical trails網站上的數據就可以看出國內在CAR-T領域是緊跟著美國的步伐。

截至2016年11月2日，在clinicaltrails網站上登記的CAR-T臨床試驗數目為104項，其中中國大陸占55項，而美國僅有43項。

104項中治療血液腫瘤的就有44項。

clinicaltrails網站上登記的全球開展CAR-T的臨床試驗數及分布

在細胞免疫治療大熱的背景下，多家上市藥企都有開展或者收購細胞免疫治療項目。

以下列舉了一些比較大的併購案例。

2014年8月，姚記撲克於對上海細胞治療工程技術研究中心有限公司進行增資，持有其22%的股權。

子公司有6項細胞治療技術包括CAR-T、PIK-T、PNA-T等，正在招募病人進行臨床研究。

2014年9月，北陸藥業增資收購中美康士股權，累計持股51%。

中美康士是國內最早一批從事免疫細胞治療的公司，目前產品主要包括CIK、DC瘤苗、DC-CIK、CTL細胞，技術儲備包括NK細胞、TIL細胞、多靶點CTL細胞、微移植、CAR-T、免疫細胞分泌PD1抗體等。

2015年7月，江蘇恆瑞醫藥集團有限公司與深圳源正細胞醫療技術有限公司合資成立恆瑞源正生物科技有限公司。

資金投向主要是MASCT、PD-1和實體瘤TCRT。

2015年12月，安科生物入股博生吉醫藥科技(蘇州)有限公司，持有博生吉公司20%的股份。

博生吉是國內較早進入CAT-T技術研發的公司，構建了第二、三、四代CAR-T系統，儲備了MUC1、HER-2、CD19、CD138等10個靶點的CAR-T產品，並致力於尋找更多的治療靶點。

2016年3月，中源協和擬11億元收購柯萊遜100%股權，柯萊遜從事細胞免疫治療技術的研發，以及為醫療機構提供細胞免疫治療技術服務。

但「魏則西事件」後，該收購計劃終止。

國內細胞免疫治療的後續發展

大家可以發現這些標的公司的技術都有CAR-T或者TCRT技術，可見這是國內醫藥機構重點投資的方向。

但魏則西事件之後，對國內細胞免疫治療發展的影響是巨大的，從中源協和終止收購計劃可見一斑。

那麼是否可以說明細胞免疫治療在中國的寒冬已至？

筆者認為，細胞免疫的市場確實已經處於寒冬之中，因為衛計委明確規定細胞治療不能收費，現階段只能進行臨床研究。

大部分公司倒閉或者轉型進行免疫細胞儲存業務，細胞免疫治療市場已經不像之前那樣是一種盈利的技術。

但並不代表細胞免疫治療在國內已經無法發展，未來的一兩年，該技術的發展方向將轉向臨床試驗。

有大投資機構背書的公司仍積極開展臨床試驗，希望在國家政策開放的時候能夠第一時間提交自己的臨床數據，成為國內第一批獲得批准的細胞免疫治療企業。

更有投資機構認為這是一個進入細胞免疫治療領域好的時機，因為此時很多有技術的公司估值會比較低。

其實，「魏則西事件」只是把細胞免疫治療技術拉回正軌，衛計委沒有抹殺該技術，反而是開放它的臨床試驗。

一項新的技術在臨床上應用必須經過臨床試驗驗證其安全性和有效性。

現階段的洗牌能夠淘汰一些技術壁壘低、落後的技術，給大家時間進行技術創新以及進行臨床試驗。

相信經過大浪淘沙之後，一些技術過硬的企業和技術必定會堅持下來。

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