腫瘤免疫治療全面解讀之——CAR-T治療的現狀與挑戰

作者：任前來源：裕策生物

目前在癌症治療中，過繼性細胞治療有三種表現形式：TILs 、TCR-T 和CAR-T；TILs已經在多種臨床試驗中展現出誘導持續性完整反應的能力-TILs能夠靶向識別腫瘤新生抗原。

類似的，利用基因轉化，將外周血T細胞轉化為轉基因TCRs和CARs從而製備TCR-T或CAR-T，這類過繼性細胞正在被許多藥企和生物科技公司研究利用。

過繼性細胞治療為淋巴細胞在抗腫瘤、抗病毒以及抗炎症效果上注入了新鮮的血液，CAR-T給血液系統腫瘤治療帶來了新的機會和挑戰。

TCR-T vs CAR-T有競爭不孤單

T細胞能夠通過TCR與MHC分子遞呈的細胞表面抗原結合，從而識別並殺傷腫瘤細胞。

第一個用於臨床試驗（轉移性黑色素瘤）的T細胞免疫治療，是利用TCR與HLA-A2遞呈的特異性抗原結合，產生了一個高活性的靶向作用於MART-1新生抗原的T細胞。

它能夠識別和殺傷表達MART-1的腫瘤細胞（即使是低表達）。

然而，雖然效率得到提高，但脫靶效應也相繼而來，這種TCR也會靶向到皮膚和眼睛的正常黑色素細胞。

這樣的結果並不是我們希望看到的，於是研究者開始尋找對腫瘤新生抗原特異性更強的細胞，如NY-ESO-1 T細胞。

圖1 TCR-T療法和CAR-T療法

TCR-T療法和CAR-T療法的製備工藝都是對患者自身的T淋巴細胞進行體外改造，然後再輸注回患者體內殺傷腫瘤，但是這兩種療法識別抗原的機制卻截然不同。

與TCR-T不同，CAR是由更為普遍的抗原識別結構域組成，無需MHC分子的遞呈便能夠直接識別腫瘤新生抗原。

下表為CAR-T和TCR-T的比較。

表 CAR-T和TCR-T的比較

第一代CAR-T研發出來以後很快就被投入臨床，但是臨床試驗總結時卻發現療效差強人意。

究其原因，第一代CAR-T在病人體內過快耗竭，以至於還沒接觸到大量的腫瘤細胞時就已經凋亡。

第二代 CAR-T能夠與B細胞上的CD19識別從而能夠有效殺傷 B細胞。

CD19是正常和惡性B淋巴細胞特異性表達的表面蛋白，在B淋巴細胞表達的特異性和在惡性腫瘤表達的廣泛性，使其在治療B淋巴細胞惡性腫瘤時頗具潛力。

大部分的復發性白血病患者在接受了CD19 CAR-T治療後完全緩解。

面臨的挑戰

免疫逃逸

許多病人在CD19特異性的CAR-T治療復發後會產生免疫逃逸。

成人和兒童急性白血病患者的國際性試驗數據顯示，CD19陰性缺失所導致的復發機率竟達到28%。

因此免疫治療也會選取其他基因作為靶點用於治療，如ERBB2/HER2、CD22、BCMA、EGFR等一系列腫瘤相關的突變。

採用單個靶點的治療，在一部分病人中會發生抗原丟失並導致免疫逃避。

因此需要多種CAR-T識別多個抗原才能阻止抗原逃逸，防止復發。

免疫微環境

對於實體瘤來講，它們所處的微環境也是過繼性細胞治療的阻礙。

如PD-L1等免疫檢查點會抑制T細胞的免疫活性從而抑制他們發揮作用。

因此過繼性細胞治療需要免疫檢查點抑制劑的聯合治療來發揮作用。

安全性管理

ACT方法除了會引發一定程度上的免疫激活和炎症反應，也會導致細胞因子釋放綜合症（CRS）。

在針對CD19、CD-22、BCMA分子的CAR-T中，均觀察到CRS。

CRS引起的反應與人體免疫產生的反應雖然相似，但是嚴重時會產生一些意外甚至發展到威脅患者生命的程度。

研究顯示，CRS的嚴重分級與腫瘤負荷相關。

最嚴重的CRS會出現包括嗜血細胞性淋巴細胞病和巨噬細胞激活綜合症等。

圖2 CAR-T細胞治療的毒性反應

通用型CAR-T製備困難

由於MHC分子的存在，ACT通常需要從患者自身獲取T細胞進行培養。

如果MHC的阻礙可以被克服，那麼，相比患者自身的T細胞，異體供體或通用型T細胞治療就具有了長足的優勢。

而且來自健康人的通用型CAR-T還有可能克服很多癌症治療相關的免疫缺陷。

再者通用型CAR-T療法可以以工業級的標準進行提前製備，並且不受患者自身T細胞質量的影響。

已有研究報導了利用異源的TCR產生廣譜的CAR-T，這方面的研究將會極大的減少治療代價和時間。

市場火熱價格昂貴

目前全球正在進行的CAR-T臨床試驗超過了250項。

這些臨床試驗的數量存在地區差異，中國和美國CAR-T臨床試驗最多，成為轉化研究的熱門地區。

當然，出現這種地區差異的原因很複雜，包括對這種新療法的接受和投資力度，衛生部門的監管政策以及社會文化的差異等。

圖3 CAR-T細胞療法開展臨床試驗的地區差異

血液瘤患者所接受的有效但非治癒性療法帶來的經濟負擔也是很大的挑戰，特別是對CLL和多發性骨髓瘤患者。

作為美國最常見的白血病形式，2000年約有100000名CLL患者，治療只能改善生存狀況，並不能達到治癒，因此給患者和社會帶來巨大的經濟負擔。

據估計，每例患者終生的治療費用為604000美元，而到2025年，僅美國的CLL疾病管理總費用估計每年就要超過50億美元。

跟傳統療法相比，CAR-T細胞治療可能更具成本效益。

但高度個性化的細胞免疫治療，製備工藝也需要個性化，這大大增加了成本。

相信隨著製備工藝越來越成熟，CAR-T細胞治療的成本肯定能降低到普通百姓能用得起的價格。

結語

目前，兩款CAR-T已經獲得FDA批准，細胞免疫治療面臨的最大挑戰是缺乏臨床前模型來評估藥物的安全性和有效性。

值得期待的是，隨著工程T細胞、基因編輯和細胞製備工藝的發展，T細胞治療很可能可以擴展到其他類型的細胞，比如多功能幹細胞、造血幹細胞和NK細胞，而且適用的疾病也不再單單是腫瘤，還可能是傳染病、器官移植或自身免疫性疾病。

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