傳宗接代，小心身邊看不見的「惹禍者」

作者：北京協和醫院內分泌科 聶敏 伍學焱

環境內分泌干擾物

環境內分泌干擾物(EED)是指存在於環境中的一類外源性化學物質，當其通過食物鏈、吸入或皮膚接觸進入動物或人體後，可以干擾內分泌激素的合成、分泌、轉運、結合及代謝等過程，從而激活或抑制內分泌系統的功能，破壞機體內環境的穩定，導致生殖和發育的失調。

環境內分泌干擾物的分類

內分泌干擾物多為有機污染物及重金屬物質。

根據內分泌干擾物的來源和性質，將其分為以下幾種類型：

(1)金屬(如鉛、汞、砷)

(2)農藥(如DDT，又稱滴滴涕、二二三；DDE，又稱滴滴伊，DDT中的一種)

(3)有機溶劑(如二硫化碳、汽油、苯系物)

(4)酚類、醛類(如鄰苯二甲酸酯、雙酚A、烷基酚、苯酚、酚醛塑料)

(5)工業化合物(如多氯聯苯、丙烯腈、二惡英)

(6)藥物(如己烯雌酚、抗癌藥)

由於內分泌干擾物種類眾多，本文將重點對幾種較為常見的內分泌干擾物對生殖系統發育和功能的影響進行簡要介紹。

主要的環境內分泌干擾物的來源及其對生殖健康的影響

鄰苯二甲酸酯（Phthalates）

鄰苯二甲酸酯是鄰苯二甲酸的二烷基或烷基芳基酯，主要用於聚氯乙烯材料，使其由硬塑膠變為有彈性的塑膠，起到增塑劑的作用。

鄰苯二甲酸酯被廣泛應用於玩具、食品包裝材料、醫用血袋和膠管、乙烯地板和壁紙、清潔劑、潤滑油、個人護理用品如指甲油、頭髮噴霧劑、香皂和洗髮液等數百種產品中。

其與塑料的結合力弱，在受熱、磨損等條件下，易與塑料分離而擴散到周圍環境中。

鄰苯二甲酸酯主要通過食入，吸入、胎盤和皮膚接觸進入體內。

鄰苯二甲酸酯與男性和女性的生殖異常均有關係。

精液中的較高的鄰苯二甲酸酯水平與精液質量下降和不育有關。

孕婦尿中的鄰苯二甲酸單酯排泌增加及羊水中的鄰苯二甲酸水平增加，明顯誘導男性胎兒抗雄激素作用，使其肛門與生殖器間距離更短。

動物研究表明，母鼠鄰苯二甲酸酯水平高，則其生育的雄性小鼠發生尿道下裂、隱睪的風險增加。

女性暴露於鄰苯二甲酸酯與乳房早發育、流產及其它異常，如更小的排卵前卵泡、停止排卵和延遲排卵、更長的動情周期有關。

鄰苯二甲酸酯影響卵泡形成的機制主要在於它改變卵巢和卵細胞的發育，改變卵泡發育的進程，干擾卵泡和黃體的功能，抑制生殖細胞巢破裂，加速原始卵泡的募集，抑制卵泡生長及卵泡的成熟，抑制排卵。

而且，鄰苯二甲酸通過改變多種類固醇激素合成酶的mRNA、蛋白水平和活性來干擾性激素的產生、分泌和作用。

這些作用通常導致雌二醇水平降低、孕酮水平降低、卵泡刺激素（FSH）水平增加，但有些研究認為鄰苯二甲酸酯刺激睪酮的合成。

需要強調的是，儘管關於鄰苯二甲酸酯對生殖系統的影響的研究進行了多年，但動物研究中得出的大部分結果在人體流行病學研究中並未證實。

比如沒有一致的證據表明，男性在成年之前暴露於鄰苯二甲酸酯會對其生殖道和生殖功能產生影響。

其原因與大鼠、小鼠、靈長類動物和人類對鄰苯二甲酸酯的體內反應有很大差異有關，大部分研究以大鼠為研究對象，大鼠對鄰苯二甲酸酯的反應為很強的抗雄激素作用。

雙酚A（Bisphenol A，BPA）

雙酚A主要用於合成聚碳酸酯和環氧樹脂等材料。

它是全世界產量最高的化合物，年產量超過5400萬噸。

被廣泛用於塑料瓶、食品和飲料罐內側塗層，牙齒填充物的密封膠、眼鏡片以及其他日用品的製造過程，在上述產品中雙酚A以多聚體形式存在，但是部分未聚合的多酚A可以游離出來，污染食品和飲料。

人類BPA暴露非常常見，在美國，95%的尿液標本中能測到BPA，羊水和臍血中也可檢測到BPA。

據估計，因進食以環氧樹脂為襯裡的罐裝食品可使每人每天食入BPA的量達到6.6 mg。

已有大量研究報導BPA對男性和女性的生殖系統發育及功能均有影響，但研究結果並不一致，且大部分結果來自於動物實驗，缺乏人體實驗依據。

近期有研究者根據實驗證據的充足程度，對BPA的生殖系統毒性進行了總結，結果如下。

1. 強有力的證據表明，BPA對動物和人體具有卵巢毒性，它對卵細胞的減數分裂產生不良影響，每日小劑量BPA暴露（血清濃度<1 ng/ml）明顯干擾減數分裂時同源染色體的聯會和重組。

BPA干擾生殖細胞巢的破裂，改變性激素的合成，使卵細胞的質量下降。

在一些種系動物中BPA加速卵泡演變。

2. BPA對一些動物有子宮毒性，它抑制子宮內膜細胞的增殖，降低子宮的容受性，改變基因表達，增加著床失敗率,但上述結果未在人體研究證實。

3. BPA對模型動物的攝護腺有毒性作用，降低其類固醇激素合成能力，使攝護腺背側和腹側葉結構發生改變，導致攝護腺病變，但該結果也未在人體研究中證實。

BPA的推薦安全劑量是50 μg/kg/天，濃度低於50 mg/kg的BPA對生殖系統的作用明顯，但變異很大。

動物研究數據表明，BPA對出生率、出生體重、妊娠期長短均有不良影響，人群研究中BPA對出生體重影響的結果不一致，對妊娠期長短及早產的影響研究較少，不能得出結論。

BPA暴露與女性的高雄激素血症有關，如多囊卵巢綜合徵（PCOS），但是鼠類模型研究中未觀察到PCOS症狀的進展。

BPA對動物有睪丸毒性，它使精子的質量和活動度降低，導致氧化應激增加，改變性激素合成，人類的研究結果不一致。

BPA可能通過影響胚胎或子宮，或者同時影響二者，導致接受輔助生育女性的胚胎著床失敗。

雄性大鼠暴露於BPA可導致未暴露於BPA的雌鼠胚胎著床失敗，但是人類研究數據缺乏。

職業暴露於高濃度BPA的男性和接收高濃度BPA的雄性動物，其性功能減低；BPA對輸卵管、胎盤和青春發育的是否存在不良影響，尚缺乏足夠證據。

烷基酚（Alkylphenol）

烷基酚類化合物是常用的非離子型表面活性劑烷基酚聚氧乙烯醚的主要降解產物，廣泛存在水、土壤、空氣中，是一種公認的環境內分泌干擾物，對人類和野生動物的生殖發育產生一定的影響。

烷基酚類化合物主要用於生產洗滌劑、潤滑劑、油漆、化妝品及鋤草劑等。

其主要包括辛基酚(OP)、壬基酚(NP)等，其中NP約占80％，OP為20％左右。

烷基酚類化合物具有擬內源性雌激素的作用，能與雌激素受體結合，啟動調控基因的轉錄，雖然它們的雌激素作用遠弱於內源性17β-雌二醇的作用，但它們可以與內源性雌激素協同，增加內源性雌激素的作用，使雌激素受體介導的作用增強，對人類和動物的生殖發育產生不良影響。

研究表明，暴露於高濃度NP的野生動物，其後代的性別比例改變，雌性後代更多；產卵力、生育能力和精子的活動度降低。

動物實驗表明，口服NP的大鼠，雄鼠附睪中的精子密度下降，動情周期延長，雌鼠卵巢重量減少、陰道開口時間提前。

在人類，NP影響男性的睪丸，女性的乳腺和胎盤。

胎兒期暴露於NP的孩童，可導致青春發育提前[20]。

多氯聯苯(Polychlorinated biphenyls,PCBs)

多氯聯苯是《斯德哥爾摩公約》中明確規定要首先消除的12種對人類和自然環境最具危害的持久性有機污染物之一，是一組人工化學合成的氯代烴類化合物，為無色或淡黃色油狀液體。

中國PCBs的使用可以分為三種方式：封閉式使用（應用於電力電容器和變壓器）、半封閉式使用(如導熱油、液壓油、真空泵、電器開關、穩壓器、液體絕緣電纜等)、開放式使用（如：潤滑油、表面塗料、增塑劑、添加劑等）。

由於其毒性極大，早在上世紀70年代，美國等已開發國家就已經禁用PCBs。

但是PCBs的理化性質十分穩定，不易分解，脂溶性很高，具有生物蓄積性，其在環境中的長期存在，仍在對人類的健康造成危害。

PCBs廣泛存在於環境中，大氣、土壤及農作物、雨水、海洋及海洋生物、食品、以及人奶中都可以檢出PCBs的存在。

人體中檢測到的最高濃度的PCB是PCB-153，常被用來作為PCB暴露的標誌物。

PCBs有生殖毒性，對下丘腦-垂體-性腺軸的發育產生不良作用。

多項流行病學的研究結果表明，暴露於高水平PCBs影響人類生殖健康，但暴露於低水平PCBs是否影響生殖健康並無一致結果。

胎兒期暴露於PCBs會影響其以後的生長，與其青春發育期和成人期的低睪酮水平相關。

但尚缺乏足夠的證據證明成人暴露於PCBs對生殖健康有影響。

PCB-153暴露影響精子活力，不影響精子濃度和形態。

血清樣本的類雌激素、雄激素活性增強，不會使成年男性的精子濃度和活力降低或使精子形態明顯改變。

PCB-153 暴露與精子染色質的結構變化相關。

PCB-153影響女性月經周期的特點，月經初潮年齡提前。

曾有報導認為暴露於高濃度PCB的女性，自然流產率增加，但PCB暴露於自然流產率之間並沒有明確的劑效關係，其相關性尚需進一步證實。

小結

環境內分泌干擾物對生殖健康的影響越來越受到人們的關注，大量的動物研究證實鄰苯二甲酸酯、雙酚A、烷基酚和多氯聯苯對雄性和雌性的生殖系統均有不良影響，但大部分結果並未在人群的流行病學研究中得到證實，因此關於環境內分泌干擾物對人類生殖健康的影響尚缺乏直接證據，且機制不明。

應進行更多的流行病學和深入的機制研究來闡明環境內分泌干擾物對人類生殖健康的影響。