單純乳腺早發育

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來源：兒科助手

本站編輯：瑩瑩 | ID：gjekzjpd

單純乳腺早發育

近年來，兒童性早熟日益引起人們的關注，單純乳腺早發育（isolated premature thelarche）的患兒明顯增加。

對這些患兒在診斷和隨訪的過程中，應需採取不同於中樞性性早熟的策略。

一、概述

單純乳腺早發育是指女童在8歲以前出現乳腺發育，但不同於外周性性早熟或中樞性性早熟，除乳腺發育外，不伴有其他性發育的徵象，無生長加速；無陰毛／腋毛生長；外陰呈幼嬰型；子宮卵巢的大小與實際年齡相稱；患兒血清黃體生成素（LH）和性激素水平均處於青春期前範圍，促性腺激素釋放激素（GnRH）激發試驗卵泡刺激素（FSH）升高顯著，LH升高不明顯。

患兒的乳腺發育表現為單側或雙側乳腺增大，或兩側乳腺交替增大、消退；但無乳頭、乳暈色素沉著；乳腺組織增長緩慢，可持續數月或數年才消退，甚至有部分可持續至青春期。

單純乳腺早發育好發於2歲以下的嬰幼兒，94％發生於1.5歲前，50％出生後即有發生。

二、病因及發病機制

性發育開始的時機和進程受眾多因素的影響，如遺傳、營養狀態、種族、環境因子、地理位置等。

乳腺早發育的病因及發病機制不明，可能與以下因素有關：乳腺組織對兒童期低水平雌激素的敏感性增加；卵巢分泌雌激素增加；由於FSH過度分泌使下丘腦－垂體－卵巢軸暫時部分性激活；芳香化酶活性增加（腎上腺來源的雌激素前體物質增加）；環境污染物和內分泌干擾物的影響等。

在胎兒及新生兒期，下丘腦－垂體－性腺（HPG）軸處於較為活躍的狀態，即所謂的「微小青春期（minipuberty）」，外周血性激素處於青春發育早期的水平。

隨後，HPG軸進入相對靜止或休眠狀態，直至青春期出現HPG軸的再激活。

關於青春期的啟動，傳統觀點認為是下丘腦GnRH脈衝釋放增加導致促性腺激素脈衝分泌，即青春期啟動的「性腺發動器假說（gonadostat hypothesis）」。

該假說認為性腺發動器（gonadostat）調控性激素的負反饋抑制作用。

在青春期啟動時以及個體達到所謂最低體質量和骨骼成熟度後，性腺發動器的調定點發生改變，對性激素的抑制作用變得不敏感。

因為敏感性的降低，相同的性激素水平不再產生對促性腺激素分泌的抑制作用，所以，GnRH脈衝釋放，繼而促進促性腺激素的釋放。

傳統觀點認為在青春發育期前HPG軸處於不活躍狀態。

但近年來，通過更敏感的促性腺激素檢測發現，在青春發育期前就已經存在LH、FSH的自然脈衝分泌，但處於較低水平；且青春期前兒童雌二醇和睪酮的分泌也具有清晨出現峰值，而深夜出現低谷的特徵。

但這種現象以往僅出現於即將進入青春期的女童和青春發育早期的男童。

從而提示在兒童期HPG軸的功能亦相對活躍，並具有一定生物學作用。

實際上，在出生後第一年和青春期的早期，均出現FSH水平升高，且在青春期的早期，FSH的升高較LH升高早1年左右。

在青春發育期前由於FSH過度分泌使下丘腦－垂體－卵巢軸暫時部分性激活，從而導致乳腺早發育。

Pasquino等針對乳腺早發育、健康女童和性早熟的女童行GnRH激發試驗，結果發現乳腺早發育女童FSH的基值和峰值均高於健康對照組，且FSH峰值與中樞性性早熟無差異；而LH的基值和峰值，乳腺早發育的女童雖高於健康對照組，但仍處於青春期前的範圍，且明顯低於中樞性性早熟。

提示乳腺早發育女童HPG軸存在部分過度激發。

青春期前機體對類固醇性激素的敏感性較高，即使微小的變化也可導致明顯的臨床表現。

如新生兒期乳腺增大是常見的生理現象，主要與宮內暴露於母體激素或通過母乳餵養有關；單純乳腺早發育與乳腺組織在兒童期後期依然保持對雌二醇的敏感性有關。

關於乳腺早發育女童雌激素水平的報導結論不一。

Schmidt等對1126例3個月以上的嬰兒研究發現，女嬰血清雌二醇濃度明顯高於男嬰，而且乳腺大小與雌二醇的濃度相關，提示在出生後早期即存在乳腺組織對類固醇性激素的敏感性。

也有一些研究認為乳腺早發育女童與健康對照組相比，雌激素水平的差異無統計學意義。

乳腺早發育的女童，除乳腺發育外，陰道上皮亦呈不同程度的雌激素化，尿沉渣檢查也存在雌激素化反應，提示雌激素效應不僅局限於乳腺組織，也可作用於陰道、尿道等雌激素敏感性組織。

上述改變是否由於雌激素水平增加所致，據此並不能輕易得出結論，因為患兒血清雌二醇的水平並不特別高。

腎上腺雄激素在芳香化酶的作用下轉化成雌激素是青春前期兒童雌激素的重要來源。

也有研究認為乳腺早發育可能是腎上腺雄激素在未成熟的乳腺組織中轉化成雌激素所致。

在出現促性腺激素升高之前，腎上腺雄激素的水平已經升高，而腎上腺雄激素是在乳腺組織中轉化成雌激素的前體，在缺乏高水平生物活性雌激素情況下可觸髮乳腺發育。

相反，腎上腺功能早現的患兒腎上腺雄激素分泌增加，卻並未引起乳腺發育，但陰道塗片卻出現雌激素化反應，提示腎上腺雄激素在不同靶組織中轉化成雌激素的程度決定了其臨床表現。

環境污染物和內分泌干擾物對性發育的影響日益引起人們重視。

在世界上部分工業化地區，激素依賴性的疾病或不良反應呈穩定性增加，有研究認為這種現象與環境污染物和其他內分泌干擾物的增加有關。

在食物生長或食品包裝中被廣泛應用的除草劑、殺蟲劑、殺菌劑、增塑劑、聚苯乙烯等物質具有直接雌激素樣作用。

另外，自然界中，某些植物中的植物雌激素（特別是豆類乳製品）和真菌中的黴菌雌激素也具有雌激素樣作用。

但生理濃度下的植物雌激素是芳香化酶抑制劑，所以在某種程度上起著拮抗雌激素的作用。

三、轉歸

以往認為乳腺早發育是一種良性、自限性過程，患兒可有正常的青春期發育、正常的成年身高，不需要治療。

目前認為乳腺早發育其實是一種不完全性性早熟，13.5％～18.4％的患兒會發展成為中樞性性早熟。

隨著對乳腺早發育研究的深入，也有作者提出2歲前開始的乳腺早發育多為暫時性現象，大多在6個月～1年後消退，但部分患兒可持續數月甚至數年，87.5％持續1年以上，25％持續3年以上，需要密切隨訪有無其他性發育徵象。

而2～3歲後發生的乳腺早發育多為性發育的第一個徵象，通常會導致早發育或慢進展型青春期，其中10％的患兒可進展為性早熟，尤應注意密切隨訪，必要時給予促性腺激素釋放激素類似物治療。

國內李豫川等報導，62例患兒經5年隨訪，60例患兒乳房消退至TannerⅠ期,消退率達到96.77%，消退的中位年齡為30.72個月；使用生存法分析數據後,發現病程在25個月以內，乳房發育的消退較為集中，且消退速度較快。

2例患兒乳房發育持續存在5年,但並無向中樞性性早熟轉換的依據。

其結論為2歲以下嬰幼兒單純性乳房早發育患兒預後大多呈現良性。

病程25個月內乳房發育消退的速度較快,病程超過2年。

雖然部分乳腺早發育的女童可導致早初潮，但一般不會影響最終成人身高。

Salardi等對42例乳腺早發育的女童隨訪7.16～18.08年（平均11年），其中15例患幾已達終身高，27例已有月經初潮，但還未達終身高。

結果發現乳腺早發育患者早初潮的比例為13.5％，高於一般人群，但與以往研究不同的是早初潮患兒的身高與一般人群比較在正常範圍，且所有患兒的身高相對於遺傳靶身高也是正常的。

但部分乳腺早發育轉變成中樞性性早熟的患兒可影響最終成人身高。

四、鑑別診斷

對以乳腺早發育就診的患兒，首先應明確是否存在乳腺發育。

特別是對於部分稍胖的女童，應注意區別乳腺組織和脂肪組織。

乳腺發育是以乳暈為中心的硬結節，可有觸痛，而脂肪為質軟，均質的組織，無疼痛，必要時可行超聲波檢測鑑別。

其次，應注意明確病因。

乳腺早發育可為單純乳腺早發育，亦可為外周性性早熟或中樞性性早熟的臨床表現之一，必要時可行GnRH激發試驗，並注意排除以下疾病。

1.外源性雌激素攝入引起的乳腺發育：可發生於女童或男童，患兒有明確的誤服含雌激素的藥物、食物或接觸含雌激素的化妝品等病史。

乳腺發育伴有乳頭、乳暈色素沉著，部分女童呈現陰道分泌物增多，甚至與乳房發育不相稱的陰道流血。

2.McCune-Albright綜合徵：多見於女童，5歲（0.3～8.0歲）前出現乳腺發育，部分患兒不規則或間歇出現陰道流血，且與乳腺發育程度不相稱，生長速率相對正常；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH刺激試驗呈外周性性早熟。

但該病以皮膚咖啡斑、性早熟、多發性骨纖維發育不良三聯征為特點，且可伴有其他內分泌異常，如甲狀腺功能亢進、糖皮質激素分泌增加、垂體高分泌狀態（高生長激素、高泌乳素）等，還可出現卵巢單側囊腫。

隨病程進展，部分女童可轉化為中樞性性早熟。

3.未經治療的嚴重甲狀腺功能低下：由於TSH水平升高，與卵巢的促性腺激素受體有交叉反應，刺激卵巢增大和類固醇性激素分泌。

患兒出現乳腺發育，但不伴有線性生長加速、不伴有骨齡增長。

4.卵巢囊腫：患兒可出現乳腺發育，雌二醇水平明顯增加，通常>100

斗g／L，盆腔超聲波可鑑別。

5.其它：兒童期乳腺增大還可見於卵巢腫瘤、中樞神經系統器質性損害、腎上腺產生雌激素的腫瘤、骶前畸胎瘤、原發肝臟腫瘤等。

兒童期乳腺的惡性腫瘤非常罕見，10歲前幾乎未見乳腺癌的報導。

儘管單純乳腺早發育的患兒預後不一，但部分患兒可轉換成中樞性性早熟。

因此，對單純乳腺早發育的患兒應注意以下2種情況：（1）乳腺持續不消退、進行性增大或消退後復現者；（2）GnRH激發試驗LH峰值在3.5～4.5 IU／L（免疫化學發光法）。

出現上述2種情況的患兒應注意定期隨訪，密切觀察生長速率、骨齡、第二性徵發育情況等，必要時重複GnRH激發試驗。

在隨訪過程中，若出現其它性徵發育、生長加速、骨齡超前、性激素水平升高等，則應及時評估和治療。

但應注意，骨齡超前不能作為鑑別乳腺早發育和性早熟的依據，因部分乳腺早發育診斷時骨齡超前的女童，在隨訪的過程中並未出現其他性發育的徵象；在評價性腺軸功能時，除應重視LH水平，還應重視FSH水平，以助於鑑別。

資料來源：

1.梁雁．單純乳腺早發育．中華實用兒科臨床雜誌．2013，28（8）：568-70．

2李豫川，鞏純秀，劉博雅等．女性嬰幼兒單純性乳房早發育5年隨訪研究．首都醫科大學學報．2016，37（2）：114-19．