抗癌新革命：NK細胞免疫療法

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乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：Qiaoqiao

2018首屆國際癌症大會暨第三屆國際癌症代謝與治療大會暨第四屆全國腫瘤代謝年會將於2018年10月12-14日在上海召開，本次大會重在打造高端的學術交流平台，特設「代謝與腫瘤免疫」分論壇，邀請了該領域的頂尖專家和學家共同探討腫瘤免疫治療新技術、腫瘤免疫治療臨床應用等，敬請期待！

對於腫瘤免疫療法，繼PD-1/PD-L1抗體、CAR-T技術為代表的免疫療法取得顛覆成果後，基於NK細胞的新型免疫療法紛至沓來。

近日，Genentech(基因泰克)豪賭51億美元宣布和德國生物技術公司Affimed合作進軍NK細胞免疫療法。

什麼是NK細胞免疫療法？

NK細胞免疫療法具體方法是：通過提取患者體內不成熟的免疫細胞（採血），在實驗室中進行活化培養，使其具有高效識別和殺滅腫瘤細胞的能力後，再回輸患者體內。

以此可以打破機體免疫耐受，激活和增強機體的免疫力，具有治療和防治腫瘤的雙重功效。

而且患者只需配合做採血和回輸血兩個步驟，無需住院。

NK細胞免疫機制

與T細胞不同，NK細胞屬於先天免疫系統，擁有一定的優勢。

第一，它是人體與生俱來的免疫系統，絕對是走在最前方的戰士，幾乎所有的腫瘤細胞都會優先受到NK細胞的攻擊。

第二，具有廣譜的抗腫瘤作用，不需要腫瘤特異性識別或者擴增。

啟動時間最快，而T細胞則需要經過抗原提呈之後才能分清「敵我」。

第三，情況反饋及時，一旦發現「敵情」，迅速「上報」並啟動整個免疫系統的免疫防禦和免疫殺傷功能。

直觀了解一下超高清顯微鏡下的NK細胞攻擊並消滅癌細胞(如下圖）

'攻擊"

「瓦解」

"消滅"

因此它的抗癌能力可簡單分為直接殺傷（通過釋放後穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體殺死腫瘤細胞）和間接殺傷（通過分泌細胞因子和趨化因子扮演免疫系統的調節細胞角色，激活T細胞等的殺傷作用）。

NK細胞與腫瘤免疫逃逸

NK細胞作為殺傷腫瘤細胞的免疫武器，需要找到腫瘤細胞才能夠發揮作用。

越來越多的證據表明，一些癌症能夠演變出多種策略來逃避CD8+T細胞的識別。

同樣的，NK細胞通常也會暈頭轉向找不到腫瘤細胞，狡猾的腫瘤也進化出了逃避NK細胞監視，損害NK細胞識別的機制。

如腫瘤細胞表面表達的應激蛋白是NK細胞的識別標記，但腫瘤細胞會通過蛋白脫落躲避免疫系統的監視，主要是MICA和MICB兩類蛋白。

(圖片來源Affimed)

因此為了阻止這種免疫逃逸，讓NK細胞能夠有效識別腫瘤，需要一種靶向MICA 和 MICB的抗體增加了癌細胞表面MICA 和MICB的水平。

發表在Science上一篇題為「Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell–driven tumor immunity」的論文稱設計了一種靶向MICA 和 MICB的抗體——mAb 7C6，並在肺癌和黑色素瘤小鼠實驗中取得了顯著成效。

此外，還需發掘更多同時與NK細胞和腫瘤細胞表面抗原結合的多特異性抗體。

通過與NK細胞表面的特定抗原和腫瘤細胞表面抗原結合，將NK細胞招募到腫瘤細胞附近，從而促進其殺傷作用。

上文中所說的Affimed的癌症免疫療法是通過CD16A受體激發NK細胞的細胞毒性潛力(ADCC)的，目前其明星候選產品AFM13已經進入了臨床II期開發。

結語

用於腫瘤免疫治療的NK細胞策略主要包括：體外活化的自體或異體NK細胞治療；聯合NK細胞和單抗藥（如免疫檢查點抑制劑）來誘導抗體特異的細胞毒性；構建CAR-NK細胞免疫療法等。

目前基於NK細胞的相關免疫療法已經取得了一定的療效，如何提高NK細胞的有效性是今後的方向，進而為腫瘤治療提供新策略，開啟抗癌新革命。

值得肯定的是，先天免疫細胞在腫瘤學領域的應用有巨大潛力！

參考資料:

1、NK細胞的免疫監視作用和腫瘤免疫逃逸 細胞與分子免疫學雜誌 2017 33（3）

2、Preventing tumors from shedding their identifying proteins allows immune system to attack.

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