PD1聯合伊匹木，經驗總結

作者：貝塔博士來源：腫瘤醫生貝塔

日前，該院腫瘤免疫治療領域的著名教授Matthew D. Hellmann，在權威學術期間《cancer cell》雜誌上發表了重磅論文，總結了紀念斯隆-凱特琳癌症中心使用PD-1抗體聯合伊匹木單抗（CTLA-4抗體）治療晚期非小細胞肺癌的經驗教訓（論文連結：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=29657128）。

今天，貝塔醫生將其中的核心要點，分享給大家。

這項研究收集了75名入組了checkmate-012臨床試驗的、接受了PD-1抗體O藥聯合伊匹木單抗治療的晚期非小細胞肺癌患者的臨床治療、病理切片，並對組織切片做了深度基因測序以及PD-L1等免疫學分析。

得到的核心結論主要有如下幾點：

1. 雙免疫治療的療效與腫瘤基因突變負荷TMB高度相關。

75人中，38人屬於TMB低的患者，37人屬於TMB高的患者。

TMB低的患者，有效率為13%；TMB高的患者，有效率為51%——相差幾乎4倍！如果把腫瘤完全消失、腫瘤明顯縮小以及腫瘤穩定超過半年的患者，稱之為臨床獲益的病友。

那麼，TMB低的患者，臨床獲益率是34%；而TMB高的患者，臨床獲益率是65%——相差一倍；此外，TMB高的患者，療效維持時間、中位無疾病進展生存時間（17.1個月 vs 3.7個月）、中位總生存時間，也明顯更長。

ps：該研究同時證實，吸菸者得肺癌TMB高的機率更大。

本研究75人中，60人為吸菸者，TMB高的機率是60%；15人為非吸菸者，TMB高的機率只有6.7%。

2. TMB的高低與PD-L1的表達，沒有明顯聯繫。

TMB代表的是腫瘤組織里到底有多少個基因突變；PD-L1的表達，代表的是腫瘤微環境裡免疫調節的分子狀態。

TMB和PD-L1，目前看來是兩個獨立的變量。

而TMB高或者PD-L1表達高，都能預示免疫治療的療效好。

自然，TMB和PD-L1表達同時都高，代表著對免疫治療最敏感的人群。

下圖清晰地展示了4類人群的有效率——TMB和PD-L1同時都高的病友，有效率為62.5%；TMB高、PD-L1低的病友，有效率為33.3%；TMB低、PD-L1高的病友，有效率14.3%；TMB和PD-L1都低的病友，有效率只有7.7%——從這串數字里，我們也能大概推測出，TMB對於療效的預測力，或許比PD-L1更強；因為TMB高、PD-L1低的患者的有效率；比TMB低、PD-L1高的患者的有效率，高出1倍多。

當然，這個結論還需要更大規模的前瞻性研究來證實。

關於TMB檢測相關的一系列問題，歡迎大家複習貝塔醫生的老文章：TMB檢測：你想知道的，都在這裡了（更新版）。

3. 這幾個基因突變與雙免疫治療的療效密切相關。

研究小組對75名患者的組織切片做了深度的基因測序，因此除了TMB，他們還發現了如下幾個基因對免疫治療療效的影響。

首先，攜帶STK11和PTEN基因突變的患者，對雙免疫治療，或許天然耐藥的。

7名攜帶STK11基因突變和4名攜帶PTEN基因突變的患者，無一例外對雙免疫治療無效。

其次，攜帶IFNGR1和TP53基因突變的患者，對雙免疫治療，或許是有利的。

該研究發現，IFNGR1基因突變的發生率在治療有效的病友中，明顯高於治療無效的病友。

同理，TP53基因突變也被證實在治療有效的患者中，高度富集。

因此，該研究小組推測，IFNGR1基因突變或TP53基因突變，或許對雙免疫治療發揮療效是有利的。

綜上所述，對於希望接受PD-1抗體單藥治療或者PD-1抗體聯合伊匹木單抗雙藥治療的病友而言，TMB檢測以及PD-L1染色是十分重要的。

而TMB檢測的套餐里天然就包含了STK11、PTEN、IFNGR1、TP53等其他相關基因的檢測，是值得高度關注的。