mCRPC的二線治療孰優孰劣再起波瀾｜真實世界研究

編輯：董爽 來源：IO治療時訊

近年來，腫瘤免疫治療突飛猛進。

2013年Science雜誌將免疫治療列為十大科學突破之首。

以PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的免疫治療抗腫瘤譜廣，可單藥使用或聯合化療，然而ICIs有效率有限，對淋巴瘤有效率可達60-70%，但對其它獲批實體瘤有效率僅為20-30%，即使PD-L1高表達的非小細胞肺癌（NSCLC），有效率（ORR）也僅有50%。

因此，免疫治療2.0時代的重點是明確最大獲益人群，充分體現了精準醫療的含義。

可預測ICIs療效的標誌物

目前臨床獲批的預測ICIs療效的標誌物有兩個。

第一個是PD-L1。

Pembrolizumab獲批用於NSCLC的一線治療和二線治療，其中一線治療要求至少有50％腫瘤細胞表達PD-L1，二線要求至少有1%的腫瘤細胞表達PD-L1。

但PD-L1表達的波動性較大，作為統一的預測標誌物存在挑戰。

第二個是MSI和MMR。

Pembrolizumab獲批用於不可切除或轉移的微衛星不穩定性高（MSI-H）或錯配修復缺失（dMMR）的成人和兒童實體腫瘤。

他們先前治療後進展並且沒有令人滿意的替代治療選擇，或者在用氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療後進展的MSI-H或dMMR轉移性結直腸癌（mCRC）。

Nivolumab獲批用於治療MSI-H或dMMR的mCRC患者（在氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療後）。

另外，驅動基因突變陽性的NSCLC被認為是ICIs治療的非靶標人群；多數回顧性的研究證實這部分病人ORR低於10%。

這些患者使用ICIs不僅未帶來生存獲益，而且因聯合使用毒性也明顯增強。

其實，影響或預測ICIs療效的因素很多。

根據來源不同它們可分為4大類：

腫瘤微環境（TME），比如PD-L1的表達水平、腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）、突變負荷（TMB）、Treg細胞、某些癌或抑癌基因。

內分泌和代謝因素，比如激素水平紊亂、糖尿病；

環境因素，比如飲食、腸道微生物菌群，有研究發現雙歧桿菌導致TME內TILs富集增強PD-1/PD-L1抑制劑的抗腫瘤效果，而CTLA-4抑制劑療效與脆弱擬桿菌有更多聯繫；

其他因素，如年齡、吸菸史、慢性感染病史等特徵。

然而，這些因素有時候單個就足夠能預測療效，有時候需要多因素組合起來預測。

在這些因素中，基因異常的預測作用相當重要。

基因異常及其類別

基因的基本組成是DNA。

DNA不斷暴露於內源性和外源性損傷源，需要多個DNA修復通路的協調，才能在正常細胞條件下保持基因組完整性。

如果DNA損傷修復能力下降，不能準確和及時地修復DNA損傷，就導致了多種基因組畸變。

這些畸變可能在當代個體身上表現出來，也可能遺傳給下一代，引起多種疾病。

基因異常可能是一個鹼基對的改變，比如點突變，也可能是一段基因的融合或易位，或是更大長度的基因改變，比如拷貝數或染色體的改變。

基因異常可能是單個特定基因的改變，也可能是多個基因發生改變。

基因異常對免疫系統的影響是雙向的。

目前研究認為，點突變和體細胞DNA通過提高PD-1/PD-L1及Ⅰ型IFNγ反應激活免疫系統，而拷貝數的改變（染色體臂級和全染色體的獲得或損失）則通過下調適應性免疫信號、細胞毒T細胞活性和細胞因子信號對免疫系統產生抑制作用。

基因修復缺陷與ICIs療效

早在2015年新英格蘭雜誌上就有一項Ⅱ期研究，探索Pembrolizumab在41例dMMR患者中的應用。

研究發現，存在dMMR的mCRC患者對免疫治療有更好的反應，ORR為62%，而不存在dMMR的患者ORR是0%，奠定了FDA批准Pembrolizumab治療dMMR的mCRC的基礎，之後多項研究同時開展。

2017年5月23日，FDA批准了Pembrolizumab用於不可切除或轉移的MSI-H或dMMR的成人和兒童實體腫瘤患者。

這是第一個不考慮腫瘤組織/部位，而是依照生物標誌被FDA批准的抗腫瘤藥物，具有里程碑式的意義。

此後，FDA再次加速批准Nivolumab用於治療MSI-H或dMMR）的mCRC成人和兒童（≥12歲）患者（在氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療後）。

而這兩次加速獲批，並非因為一項研究的陽性結果，而是基於多項非對照、多隊列、多中心、單臂臨床試驗，再次證實了精準醫療模式下籃子試驗的優勢，並且充分顯示了PD-1單抗在結直腸癌以外的MSI-H或dMMR腫瘤中的潛力，即使部分組織類型的腫瘤MSI-H或dMMR的發生率並不高。

除了MMR，其它參與修復的基因突變也對免疫治療表現出一定的影響。

比如，參與DNA修復的POLE基因突變，與免疫治療反應呈正相關，特別是針對POLE基因突變的子宮內膜癌/腸癌/肺癌患者使用PD-1單抗後效果顯著。

據報導，一名POLE基因突變的子宮內膜癌患者，用藥8周後，腫瘤明顯縮小，而且療效維持了至少14個月。

目前研究最熱的是TMB。

其實TMB多是與基因修復有關的。

2017年AACR年會，CheckMate 026研究回顧性分析證實，在TMB高表達的病人中，採用Nivolumab進行治療後，ORR和PFS均顯著優於化療，這一結果讓Nivolumab成為NSCLC一線用藥重燃希望。

隨後CheckMate 032 I/II期臨床試驗的探索性研究數據顯示，Nivolumab單藥以及Nivolumab聯合Ipilimumab在治療TMB-H的小細胞肺癌療效更佳。

在TMB較高的患者中，Nivolumab單藥治療的總緩解率為21%，Nivolumab聯合Ipilimumab的緩解率是單藥的兩倍多，達到46%。

這些研究提示，突變負荷不僅在肺癌中較高，它也可作為預測肺癌免疫治療療效的標誌物。

當然，不管是MSI、dMMR還是POLE，本質上是引起多個基因的突變，從而導致整個基因突變負荷發生了改變。

特定基因突變與ICIs療效

驅動基因突變

目前認為，具有明確驅動基因，並且有針對性藥物的腫瘤對靶向治療有效率高，但這類患者對免疫治療反應不佳。

2016年發表的一項meta分析比較了PD-1/PD-L1抑制劑與多西他賽治療晚期非小細胞肺癌的療效與安全性，納入3項臨床試驗，包括CheckMate 057、KEYNOTE-010和POPLAR試驗。

結果顯示，EGFR敏感突變陽性人群在多西他賽組的療效優於PD-1抑制劑，提示在EGFR突變患者的後線治療中免疫治療沒有超越化療。

在Lancet發表的OAK研究結果中也得到了同樣的結論。

另外，回顧性研究也證實，攜帶EGFR突變或ALK融合的患者PD-1/PD-L1抑制劑的療效比野生型患者更差，客觀緩解率分別為3.6%和23.3%。

今年ASCO年會有研究者報導，除EGFR突變和ALK基因融合外，c-MET外顯子14剪切突變和ROS-1基因融合的人群中，TMB更低，這可能與免疫治療療效不佳有關。

某些癌基因和抑癌基因突變

一些癌基因和抑癌基因通過突變或缺失等不同形式對免疫治療也產生不同程度的影響。

PTEN是一種抑癌基因，PTEN 缺失可能導致PD-1抑制劑有效率低。

這個結論在一項接受Pembrolizumab或Nivolumab治療的黑色素瘤隊列研究中得到了證實。

具體的機制是PTEN缺失會增加腫瘤免疫抑制因子的表達，導致腫瘤浸潤T細胞減少，抑制自我吞噬，從而導致T細胞介導的細胞死亡。

但另有研究報導，PTEN 突變（PTEN T131N）的患者PD-1抑制劑更有效。

多個異常基因組合

除了單基因，多個基因組合對免疫治療的療效也會產生影響。

有研究者將KRAS突變非小細胞肺癌分為3個亞型：僅KRAS突變（K型）；KRAS合併STK11/LKB1突變（KL型）KRAS合併TP53突變（KP型）。

這三種類型各占1/3，但療效差別大，客觀緩解率分別為23.2%、10.4%和39.3%。

所以，如果患者同時存在KRA和TP53突變，很可能成為免疫治療的優勢人群。

某些特定基因的改變甚至會帶來ICIs治療後腫瘤超進展，即患者在接受免疫治療後的兩個月之內腫瘤增大超過50%，或者增速超過治療前的2倍。

MDM2/4是一種癌基因，與腫瘤轉移有著密切關係。

MDM2的擴增可能引起免疫治療後腫瘤的迅速進展，這最初在惡性黑色素瘤患者中獲得了證實。

近期一項回顧性研究分析了155名患者接受免疫治療的效果和基因檢測結果的關係，經過分析6名含有MDM2/4擴增的患者全部出現超進展。

其中一例73歲的膀胱癌患者，先後接受過化療和靶向治療，病情進展後接受Atezolizumab治療，用藥1.9個月之後，CT顯示患者的肝轉移病灶增大2.5倍。

另外這項研究也發現EGFR突變的患者超進展比例較高。

基因突變與ICIs獲得性耐藥

以上所提到的基因異常與ICIs預測有關，實際上在ICIs治療後基因也會發生改變。

今年11月份在Cell雜誌上發表了一篇論文中，研究者使用基因測序的方法從分子層面分析免疫治療患者的分子特徵化，探索經Nivolumab治療後腫瘤和微環境的變化。

結果提示，經ICIs治療的黑色素瘤患者基因突變會發生進化，治療有效的患者基因突變的負荷會下降，新抗原突變減少，免疫細胞相關基因表達增多，包括PD-1信號通路、CD28共刺激因子家族、TCR下游通路、IFN-r、IL-2通路等富集，而穩定或無效的患者會產生新的突變。

這些新突變及新抗原的出現可能作為獲得性耐藥的一種機制。

小 結

總之，ICIs治療療效預測和評估是十分複雜的。

在起始治療階段，免疫治療的療效與基因異常有關，在免疫治療開始後，免疫治療的療效也與基因的進化密切相關。

目前，基因異常與免疫治療療效的關係可以歸納為以下幾點，但更多的證據需要來自臨床試驗和轉化性研究。

基因異常對免疫治療的影響是雙向的、動態的。

基因改變對免疫治療的療效有本質影響，可出現於免疫治療之前，也可以發生於免疫治療之後。

基因改變可以是單個基因的突變，如驅動基因突變或POLE突變，也可以是多個基因的突變，其實質是基因組突變負荷背景下整體免疫狀態的改變。

目前僅僅MSI或dMMR批准用於預測實體瘤ICIs療效，但不同組織類型MSI或dMMR發生率差異較大，因此不推薦對所有組織類型檢測MSI或MMR。

TMB是潛在的、有意義的預測ICIs療效的標誌物，但針對不同組織類型選擇合適的閾值需要更多數據支持；統一TMB檢測的標準和範圍也十分重要。

MSI或dMMR、POLE和TMB在預測ICIs療效上可以實現互補。

ICIs治療後出現的基因異常有助於判斷免疫治療耐藥和是否持續獲益。

目前，識別基因組畸變的能力已經遠遠超出了充分利用這些信息的能力，如何從巨大的資料庫中建立精準的模塊化基因異常信息，值得進一步探索。

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