「遺傳性心律失常」是什麼鬼？ 快讓白教授「收」了這妖孽！

「遺傳性心律失常」是什麼鬼？快讓白教授「收」了這妖孽！

今年的6月29號晚上，在北京地鐵6號線呼家樓站站台，一名男子突然暈倒，失去意識，最終死亡……媒體報導，逝者是天涯社區副主編金波，今年34歲，工作很拼，經常熬夜。

天涯上炸開了鍋，網友猜測猝死的原因不是急性心肌梗死就是惡性心律失常。

同小濟注意到，近幾年，這樣的新聞時有發生，且猝死人群越來越年輕化……

中國心律失常聯盟公布的數據統計，我國目前每年心臟性猝死總人數高達54.4萬，居全球之首。

按北京市人口2000萬人計算，遺傳性心律失常患者至少在3萬以上，絕大多數從未得到診斷和治療。

所以……

「遺傳性心律失常」，到底是個什麼鬼？

北京安貞醫院心血管內科主任醫師白融教授，請您快點 「收」了這妖孽吧！

白融，首都醫科大學附屬北京安貞醫院心血管內科主任醫師，教授，博士生導師。

長期從事心血管疾病，尤其是複雜心律失常的診治工作，專注於遺傳性心律失常、心房顫動及心臟性猝死的比價效果研究及轉化研究。

北京市「海聚工程」高層次人才、百千萬人才工程市級人才、「茅以升北京青年科技獎」和「首都十大傑出青年醫師」提名獎獲得者。

同濟92級本科。

但其實，作為顏控，同小濟只GET到一件事。

白老師=高顏值青年+才俊！

40歲就任安貞醫院心內科教授、博導的白教授將臨床與科研相輔相成，他常說：醫學之路沒有捷徑，唯有勤奮努力不斷付出！不愧是同濟醫學世家專業精神的傳承和發揚者。

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揭開遺傳性心律失常的真面目

白融教授講授的題目是遺傳性心律失常：轉化研究與精準醫療的典範。

遺傳性心律失常與心肌病包括長QT綜合徵、Brugada綜合徵、致心律失常型右室心肌病、兒茶酚胺敏感性室速、短QT綜合徵和肥厚型心肌病，患病率為1/500到1/10000不等。

遺傳性心血管疾病領域的發展是轉化研究與精準醫療的經典範例，歷經數十年，多家合作攻關、基因檢測從科研到臨床普及、基礎實驗指導疾病診治的過程。

白教授以最為人知的長QT綜合徵（LQTS）介紹了半個世紀以來國際學者對該病從發現現象到基因水平深入認識的歷程，同時強調開展廣泛深入的國際合作才能加入對疾病本質的認識。

目前，發表在頂級雜誌基於LQTS註冊的臨床研究文章數量，其中NEJM上有6篇。

文獻報告，即使同一類型的LQTS病人，因基因型不同，其臨床表現及預後並不相同。

雖均使用β受體阻滯劑，但不同類型LQTS病人，其無心臟事件生存時間也不同。

通過檢測LQTS1基因突變的研究發現，與突變位於KCNQ1基因C末端的LQTS1患者相比，突變位於跨膜區的LQTS1患者發生心臟事件的風險更高，而且對交感刺激更為敏感。

根據多項研究結果，國際專家指南與共識進行了相應更改。

最新版歐洲心臟協會室速和猝死指南的一個亮點即是首次推薦將 DNA 分析（molecular autopsy）作為年輕猝死患者屍檢的基本組成部分。

識別發現導致猝死的遺傳性因素，有助於死者家屬的早期診斷、早期干預和治療。

白教授在中國人群的遺傳性心律失常領域開展了很多開拓性工作，作為專家組成員參與制定了「遺傳性心臟離子通道病與心肌病基因檢測中國專家共識」和「遺傳性原發性心律失常綜合徵診斷與治療中國專家共識」。

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精準醫療時代的遺傳性心律失常基因篩查

隨著二代基因測序技術的發展和普及，我們進入了高效測序時代，檢測所需時間越來越短，價格越來越親民。

隨之而來的是對生物信息技術和大數據分析的強烈需求。

對於遺傳性心律失常疾病進行基因篩查，即使是陽性率最高的長QT綜合徵，檢出率也僅是75%。

基因檢測對於不同種的遺傳性心律失常的診斷、預後和治療的價值不同。

臨床基因檢測的價值影響因素眾多，包括基因檢測質控和中心、基因檢測的選擇、基因檢測適應症人群、基因檢測結果解讀以及結果的運用。

2012年，美國紐約州在世界範圍內首先通過基因檢測CLIA認證，批准紐約州立大學對患者進行遺傳性心臟病的檢測

談及商業臨床基因檢測中心，白教授介紹與科研機構相比，商業基因篩查明顯更快！其規模大，儀器和設備更新快，因此檢測性價比更高。

至於基因檢測時是選擇一代測序還是二代測序，二者各有優劣：一代測序檢測基因數目有限、費時、費力、成本高，但是準確性高；二代測序性價比高，一次可以檢測多個基因，但存在一定的假陰性，結果需一代測序驗證。

美國某基因篩查公司應用KCNQ1、KCNH2、SCN5A和RYR2 四個基因，結果顯示2859個鹼基未檢出，占總檢測鹼基的9%，而值得注意的是這些位點占所有已知突變位點的14%。

對於未覆蓋位點，必須用一代測序補缺、複測。

攜帶疾病變異者無表型，不完全外顯或少見變異在正常人群中檢測出。

因此，臨床表型和基因型之間的關係複雜，可能會出現基因檢測假陰性和假陽性結果。

EJHG發表關於二代測序用於臨床診斷的聲明：二代測序應用於診斷領域給患者帶來了潛在的利益；阻止二代測序過早用於診斷的唯一原因只能是其質量差，未通過驗證就進入臨床診斷，對患者而言具有威脅性，同時也是不可接收的。

NGS用於臨床診斷監測時，首先必須考慮它的診斷效率。

準確描述診斷程序中所有的NGS質量測量指標，為每種類型的變異建立敏感性和特異性分析。

為了管理疾病變異體，實驗室必須建立本地變量資料庫，為不同疾病的檢測提供臨床依據。

所有來自健康個體的診斷或研究測試的變異頻率都應共享。

所有的變異應提交供聯盟、地區、國家或國際資料庫共享。

白教授舉例基因檢測的背景噪音，如長QT綜合徵SCN5A錯義突變，白人22%可能為假陽性，黑人56%可能為假陽性。

對於少見基因的變異，檢出率低，其信噪比更高。

面對病人，到底選用什麼樣的基因檢測包？大包還是小包？臨床基因檢測如何做到規範化、達到基因檢測準確性、可靠和實效性？

白教授建議，如為臨床目的，則需涵蓋專家共識的推薦檢測基因，強調測序的完整性和準確性；如為科研目的，則包括更多更全面的基因為更好選擇，但數據分析和臨床解釋則是個難點。

此外，可能會存在因商業目的的檢測。

白教授介紹了發表在心血管疾病權威雜誌《Circulation》上的遺傳性心律失常的基因篩查徑路，不同遺傳性心律失常篩查的效率。

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臨床表型是基因檢測的根本

臨床基因檢測推薦原則：

I類推薦：已發現先證者基因突變，且基因檢測結果能夠影響其治療策略、預防措施及生活方式選擇。

Ⅱ類推薦：基因檢測結果對治療或預防措施無影響，但對生育諮詢有益或患者要求了解自身遺傳基因狀況時。

III類推薦：對可疑遺傳性心臟疾病的診斷與評估，基因檢測結果不能夠提供任何額外益處或可能有害。

臨床表型和基因型的關係是錯綜複雜的，首先基因變異存在不完全外顯，如長QT綜合徵的外顯率僅為40%。

單一基因也可導致多種臨床疾病，比如SCN5A可導致LQTS、BrS、CCD、DCM等，另一方面一種臨床表型可由多種基因變異導致。

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基因診斷是個機率診斷（probability）

安吉麗娜•朱莉，女神！

2013年，37歲的她自曝已經接受預防性的雙乳房切除術。

她的母親與癌症搏鬥了近10年，於2007年死於卵巢癌。

醫生測試出朱莉帶有一個「缺陷」基因，大大增加她患乳腺癌和卵巢癌的風險。

目前，她患乳腺癌的幾率已經從87%降到5%。

基因檢測結果有3類：

I類：惡性或可能惡性突變；

II類：未知重要變異（Variants of Unknown Significance, VUS）；

III類：多態性或不可能致病的變異。

目前，基因檢測存在局限性，檢測的結果解讀也往往差強人意。

談及基因檢測結果判斷解讀的窘境，白教授介紹了2015年發表在NEJM上的一篇文章，資料來源於美國，15000例先證者患有包括心肌病、耳聾等在內的臨床常見單基因遺傳病。

但是基因檢測發現高達83%的患者存在非常罕見的臨床意義不明的變異，另外17%的病人攜帶致病或「可能致病」的變異。

白教授說，目前的困境是基因變異不一定代表功能存在異常，還需進行功能學研究，後者往往是比較難的。

在另一項發表在JAMA上的研究顯示，對表現心律失常或長QT的住院患者行LQTs致病基因篩查，令人意外的是，發現的罕見錯義突變在公共資料庫、基因檢測權威公司和梅奧診得到的結論並非一致。

另一個值得人們深思的病案是：

某年，姐姐猝死，常規屍檢沒有陽性發現，其妹妹行心電圖檢查提示RBBB，性心血管基因檢測出SCN5A L537P，而此變異在1300個健康對照未檢出，考慮可能為惡性突變，遂植入ICD，妹妹的孩子基因檢測亦陽性，因此也植入了ICD。

數年後科研技術發展，可以對姐姐屍體進行基因檢測卻發現姐姐未攜帶該突變基因，令眾人大跌眼鏡。

這一案例再次印證了基因檢測陽性並不代表得病。

NEJM倡導建立臨床表型和基因型的分享機制，有助於發現相同病例，有助於解釋變異結果，有助於患者遺傳諮詢和提高檢測機構的質控。

但遺憾的是，目前世界著名的LQTS研究多集中在歐洲和美國。

中國患者資料上傳缺失，與世界其他地區合作很少。

中國的臨床基因篩查現狀是缺乏遺傳性心律失常大型註冊平台，亟需填補空白。

中國的工作起步晚，多為單中心、單病種研究，不能反映中國人群遺傳性心血管疾病的表型特徵，普遍認知率低。

但另一方面，這一劣勢也使得中國學者可以借鑑國外已有的經驗，少走彎路，取道捷徑，並且，如今基金檢測技術成熟並已商業化。

中國目前急需行業或協會標準進行質控（類似CLIA認證），建立中國人健康對照，提高臨床醫師和相關行業人員對於基因檢測的認知水平，廣大醫師應嚴格遵循指南和專家共識，把握基因檢測適應證，建立中國人臨床表型和基因型的分享平台和機制。

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遺傳性心律失常門診與轉化醫學平台

通過借鑑在多家歐美頂級遺傳性心律失常團隊學習的經驗，白教授在北京安貞醫院創建了國內首家結構完整的遺傳性心律失常門診。

這是一支由臨床醫生、心電專家、遺傳學專家、心理學家、護士、物理治療師、社會工作者等構建的團隊。

通過這一平台的構建，他們收集先證者及其家系進行調查，進行臨床評估，收集相關臨床資料，進行基因篩查與鑑定，給予「精準治療」並進行隨訪，以此建立完整的臨床信息庫，建立基因篩查質控、會診與轉診制度，構建血樣標本和遺傳信息庫。

此外，充分利用多種媒體形式，與學者、患者交流共享。

白教授帶領的團隊建立的遺傳性心律失常門診與轉化醫學平台可以進行深入的功能學和機制研究，利用新技術，發現新基因，演繹新機制，從而彌合genotype\channotype\phenotype的之間的Gap。

如，用膜片鉗鑑定不同基因變異導致的離子通道動力學改變；三維電解剖系統標測複雜心律失常的激動順序；成功建立KCNJ2突變豬模型，可以表現為顯著的QT間期縮短；利用核磁共振檢測心肌動力學，發現早期復極綜合徵患者內、中、外三層心肌的應變力差異；推測氟卡尼治療兒茶酚胺敏感性室速的新機制：不影響鈣波與鈣火花，卻顯著增加去極化電流誘發動作電位的閾值。

根據機制不同進行藥物篩選：房、室選擇性鈉通道阻滯劑；區域選擇性鈉通道阻滯劑。

白教授還用3個真實病例詳解如何從病例臨床表現入手，進行相關基因檢測，後進行相應的功能研究，再次回到臨床開展精準醫療，從而完美完成from bedside to bench and back to bedside的轉化。

創新同濟人沙龍的尾聲，多位同濟校友熱烈討論，徐國綱副教授表示同意白融教授的觀點，目前基因檢測十分普遍，但是基因的改變不一定代表著蛋白質的變化，還需要再行功能鑑定明確。

多年從事遺傳學工作的李巍教授也表達同一看法，肯定了白教授的工作，強調遺傳性疾病工作的開展需要團隊的力量，並再次提出目前國內遺傳學醫師尚缺乏規範化培訓，基因公司的檢測報告也會出現一些結果的誤讀，帶來一些困擾，尤其對二胎諮詢，需謹慎。

作者：白融、郭凌雲、王盼盼 編輯:徐國綱 李凱

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