基因檢測意外發現，有無必要報告患者？這專家的意見與眾不同

在10月28日舉辦的首屆臨床基因檢測標準和規範專題研討會上，有一位專程從湖南到深圳參加研究會的醫生朋友，對幾個關鍵問題有自己的看法。

基因檢測的意外發現，是否需要報告；

陰性結果和檢測能力水平有無關係；

原始數據到底該不該給。

（網絡圖，僅供參考）

由於當天的時間關係，這些問題在會議期間沒有足夠的時間展開討論。

而筆者剛好看到了這位醫生一些觀點，所以想再接著深入了解一下。

筆者要到了這位醫生的電話，和對方進行了交流。

經過溝通，筆者覺得這位醫生講的很有道理，而且是從來沒有想透的問題。

所以很想拿出來，和大家一起分享。

這三個問題，從業界的反映看，大部分朋友可能是這樣理解：

（網絡圖，僅供參考）

1：基因檢測的意外發現，是否需要報告

不需要。

有的專家認為，基因檢測的報告，要有針對性。

這就好比，去醫院看病，如果檢查糖尿病，就去掛糖尿病的號而不是婦科的號一樣，因為涉及到的專業醫生不一樣。

所以，很多人認為，基因檢測報告，是需要和表型和疾病緊密相關的。

如果把對表型無關的致病位點也列進來，就會導致患者一些不必要的擔心和疑慮，也增加了解釋的難度。

2：陰性結果和檢測能力水平有無關係

有了陰性結果，是客觀事實，和檢測能力水平無關 。

而且，對於患者來說花了錢進行基因檢測，就是為了希望拿到陰性結果，這樣才放心。

3：原始數據到底該不該給

目前大部分專家的意見是不要給。

一方面，數據量比較大，大部分人也看不懂。

另外一方面，容易產生糾紛。

以上三點，幾乎是大部分同仁的看法。

我自己在沒有和這位醫生朋友交流之前， 也是這樣認為的。

（網絡圖，僅供參考）

但是我的這位醫生朋友，他的觀點略有不同。

因為他考慮的是植入前遺傳學診斷（PGD）這個比較特殊的方向。

植入前遺傳學診斷（PGD）技術，指在體外受精過程中，對具有遺傳風險患者的胚胎進行植入前活檢和遺傳學分析。

以選擇無遺傳學疾病的胚胎植入宮腔，從而獲得正常胎兒。

避免將可能致病或致殘的遺傳變異傳給下一代。

PGD和其他基因檢測的不同在於，其他疾病（比如神經疾病,代謝障礙等）是已經確定表型了，但是PGD診斷的時候，對醫生的要求不一樣：

正如中信湘雅的李秀蓉老師所言：「除了要保證臨床上已經診斷清楚的病，如果發現該夫婦還有其它嚴重遺傳病的致病變異攜帶，是有可能同時PGD的。

大概誰也不願意做PGD的夫婦生的孩子避免一種遺傳病又發生另一種可能避免的嚴重遺傳病。

」

（網絡圖，僅供參考）

首先，其他疾病都是出現了表型以後才去醫院進行診斷。

但是PGD是對有遺傳病家族史，生育的孩子患有惡性疾病，線粒體疾病或者疾病攜帶者人群。

為了避免出現具有遺傳風險的表型的出現而執行的診斷和干預。

也就是對還沒有出現的將要成為胚胎的對象進行的診斷干預。

其二，其他疾病表型疾病是確定的。

因為是實實在在能夠觀察到的。

只要臨床專家在這個領域待了足夠的時間，他完全有可能提供足夠的表型關鍵詞供基因檢測分析人員出具針對性的報告。

然而對於PGD，它涉及到的表型和疾病，是不分研究領域的，醫院挂號都是PGD方向。

其三，對於做PGD的家庭風險

面對的不光是基因檢測和手術的費用和難度，周期時間，女性身體的不適，後遺症，成功率。

還要關心種植成功以後，胎兒是否沒有其他異常，因此錯漏檢查對患者家庭的風險是非常巨大的。

（網絡圖，僅供參考）

這樣造成的基因檢測的特殊性在於：

1、基因檢測的意外發現，對於PGD來說，是需要報告的

其他領域疾病的醫生，可以很完整地提供最準確的表型或者疾病的關鍵詞，供第三方基因檢測公司出具針對性的報告。

但是對於PGD來說，又要保證提供了診斷清楚的病，同時對於其他嚴重的攜帶，也不可以忽視。

要對PGD方向的臨床醫生提出足夠的提示，以儘可能降低致病或致殘的遺傳變異傳給下一代的機率。

有很多表型醫生沒有拿到診斷報告或者不了解的。

比如某個攜帶者原本有20個表型，但是對於醫生來講，在實際的工作中，也許只診斷出來了五六個。

或者由於基因缺陷診斷要考察的疾病太多，他們只接觸過20個表型的一部分，沒有接觸過其他。

醫生正是需要足夠的提示來注意和避免致病的遺傳變異。

而不光是檢測報告中提示，某個變異涉及到了您提供的表型或者疾病關鍵詞，然後給出連結，報告就結束了。

他們對報告的提示需求要更大一些。

正是因為PGD的醫生不只是專攻某個疾病領域的，很有可能需要對其他的領域有更多了解。

那麼這個檢測報告如果給了足夠的提示，也會幫助醫生們做出更多的診斷，而不是一個個的再去網上查。

專業的人做專業的事情 ，各司其職是對的，臨床決策交給醫生也是對的。

但是是建立在醫生儘可能地掌握了最完整的信息為基礎的。

對於PGD來說，如果錯了漏了，對患者家庭造成的影響是不可挽回的。

所以，基因檢測的意外發現，對於PGD來說，是需要報告的。

至少，是需要向PGD遺傳諮詢的醫生報告的。

（網絡圖，僅供參考）

2、PGD的特殊性還有一點不可忽略：

PGD的成功是建立在對患者的遺傳疾病精確診斷的基礎上

目前一些全外顯子組測序匯報的是陰性結果，除了技術層面的影響，另一個需要注意的就是胚胎的鑲嵌現象。

胚胎鑲嵌可能是減數分裂或受精後的有絲分裂錯誤的結果。

在測序中，如果有可能，這個是需要分辨出來的。

就目前而言，全外測序，對於檢測到的變異信息，一些第三方公司只提供可能的致病基因，純合，雜合等。

但這些其實對PGD臨床的醫生是不夠的，他們還想知道，在全外測序中檢測不到、覆蓋度不夠的基因和區域，相關基因突變read depth和突變檢測到的百分比等比較基礎的信息。

這對於鑲嵌或者de novo的辨別，以及全外顯子組檢測陰性結果的進一步分析和處理有重要參考價值 。

20個Reads,和200個reads，結果的可說服性是不一樣的。

說到陽性率， 有些報告發現陽性率比較低。

雖然從出報告的角度 ，只提供覺得有把握的，不要把沒有把握的結果提供給患者是對的。

但是，如果需要這個報告的人，不是患者，而是醫生的話，那麼應儘可能多讓醫生多了解患者情況。

然後由這個醫生再去決定，哪些該給患者講，哪些不應該講。

如果陽性率比較低，那就有兩個可能。

大家常常提到的是，無關的就不要添堵了。

另外一個可能性是，有些基因，測序難度比較高，有很大的重複區域，所以覆蓋得並不好。

那這些情況也被QC掉了。

往往這些區域，其實是需要通過一代測序以及其他手段進一步去驗證的。

但是如果說報告里只告訴醫生，測到哪些，質量多麼漂亮。

而沒有告訴醫生，到底是因為什麼原因把一些位點過濾了，那麼遺漏的可能性就特別大。

到底哪些要去做驗證？醫生無法下手。

PGD醫生是很希望通過測序，來找到致病變異，目的是儘量避免把致病變異帶給下一代。

對他們而言，陽性率的發現就代表了幫助患者家庭可以繞過的坑。

至於說花了錢， 總得出些東西。

所以如果從測序結果中找到了致病位點，哪怕是和表型無關的，也列進來，對花錢有個交代這樣的想法不是不存在。

但對於PGD醫生來說，這些問題和醫生要替患者家庭考慮到的責任壓力，產婦的生理和心理上受到的不適，手術的成功率，相關的周期和費用來說，幾乎可以忽略不計。

（網絡圖，僅供參考）

3、所以為什麼會有臨床醫生需要原始數據？

因為我們的報告規範化，還有很長的一段路要走，目前的報告實際上有許多需要提高的地方。

比如報告給的不詳細，醫生想看看沒有體現在報告里的內容，來支持或者反對自己的一些假設。

數據不給患者，但是不代表數據不給醫生。

站在第三方檢測的角度 ：自己拿到數據也不會分析，找到其他人分析後，與原始分析結果不一致這會產生很多糾紛這種情況不是不存在。

但是也不可忽略這個因素：

站在醫生的角度，不是醫生不相信出報告的人，而是有些東西，就是需要核實，需要進一步驗證。

有些甚至要把VCF或者BAM文件調取出來，到可視化工具裡面看一下。

尤其是對於de novo和嵌合體的識別來說尤其關鍵。

完全依靠第三方檢驗是不合適的。

因為個性化的要求比較多，完全依賴不現實，而且，就像遊俠老師講過的，醫生如果有興趣的話也可以自學生信分析和遺傳，這樣的話，自己分析心裡更有底。

那拿到最真實的數據去練手和提高，復盤，那樣掌握起來不就更快嘛。

此外，分析報告能夠提供的信息畢竟有限，就像很多老師講的，很多單位只提供表型相關的分析結果，其他無關的並不會體現在報告上。

但是變異的資料庫是在不斷發展的，好多變異隨著資料庫的信息增長，以前被認為是致病的後來被認為是良性的情況也是有的。

那麼如果數據在臨床醫生手裡，也有利於在回訪中為患者家庭提供更多的指導。

患者家庭做完PGD，醫生的任務也沒有結束，還會涉及到回訪和回顧。

如果只有當前手裡的報告，是給不出額外提示的。

每個人所遇到的病例具體情況，是不一樣的，如果哪一天想做一個回顧性的分析，想從茫茫的數據中，發現這些病例以前沒有發現的現象。

比如某個表型，雖然自己2015年的時候沒有遇到，但是2016年的時候卻遇到了.

如果有這樣的提醒，那麼就會在回訪的時候，把新的發現也讓該病患家庭得到實惠。

醫生和患者是不同的群體，對於基因檢測的訴求是不同的。

對於患者來說，需要用最通俗的語言告訴這個患者最精準的信息。

但是對於醫生來說，如果檢測報告是第三方出具給醫生的，那麼醫生是有權利知道更多的檢測信息，至於這個檢測報告，到底應該透露到什麼程度，哪些不應該講，應該是由醫生決定。

既然當初選擇了第三方檢測機構，已經表明了對機構的信任。

那麼第三方機構也應該去信任醫生。

如果是PGD方向的醫生意願，那麼鑒於這個方向對醫生的要求和其他科不一樣，第三方檢測機構，筆者和醫生的觀點一致，建議提供。

在數據理解上，面對一些不一致的地方，還是要開放心態，充分和醫生做好溝通。

因為第三方機構面對的其實不是醫生的不理解和疑問，或者是自身口碑的問題。

我們要理解醫生的責任。

醫生要面對的不光是幾千塊的基因檢測費那麼簡單，而是要儘自己最大的可能，把患者家庭的社會和經濟壓力，產婦生理心理的痛苦，手術成功率，家庭下一代惡性疾病的機率降到最低。

也許你會說，給了數據，就能規避這些風險了嗎？

當然，風險仍然存在。

但是什麼都是一步步來的。

如果開放數據有助於PGD方向的醫生更加合理的安排下一步的手術決策，而且這個決策決定了這個患者家庭的未來，那麼就應該提供

所以說，在制定一些行業規範的時候，要充分考慮到送檢醫生的目的，根據這個目的來進一步細化和區分規範適用的場景。

尤其是涉及到PGD這個方向，醫生要考慮的不光是已經出現的表型。

社會和醫院對他們提出的要求更多，他們要幫助患者家庭躲過一切可能躲過的雷。

所以不能一刀切。

本文是根據中信湘雅醫院的胡亮醫生口述總結，和原話有一定出入。

如果大家有什麼意見和建議，歡迎一起交流。

口述：中信湘雅生殖與遺傳專科醫院 中信湘雅醫院科研部 胡亮（湖南醫聊已獲授權）

文字：上海康昱盛信息科技有限公司 王玲