甲狀腺自身抗體與復發性流產相關？

作者：鮑時華，林其德

來源：《中國實用婦科與產科雜誌》

摘要：甲狀腺自身抗體是一種以自身甲狀腺組織作為靶抗原的自身抗體，主要包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體及促甲狀腺激素受體抗體，三者均是反映自身免疫性甲狀腺疾病的特異指標。

甲狀腺自身抗體的存在可能與復發性流產有相關性，應對高危人群進行甲狀腺自身抗體的篩查、早期診斷並及時給予治療，可有效降低妊娠不良結局的發生。

復發性流產(RSA)的病因十分複雜，涉及免疫、遺傳、內分泌、解剖、感染、凝血和環境等多種因素，其中約50%~60%與免疫因素有關。

而免疫性RSA中約1/3與自身抗體的產生有關，即可能為自身免疫性疾病，稱為自身免疫性RSA。

1、與復發性流產相關的自身抗體

與復發性流產相關的自身抗體主要包括兩大類：非器官特異性抗體和器官特異性抗體。

1.1 非器官特異性抗體如抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APA）中主要為抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACA)和狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant，LA)、抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、抗可抽提的核抗原抗體（extractable nuclear antigen antibody，ENA）、抗β2-糖蛋白-1抗體(anti-β2-glucoprotein-1 antibodies，anti-β2GP-1)、抗雙鏈脫氧核糖核酸抗體（double-stranded DNA，dsDNA）等。

1.2 器官特異性抗體如甲狀腺自身抗體（thyroid autoimmunity）、抗精子抗體（antispermatozoa antibody，ASA）、抗子宮內膜抗體(endomethal antibody，EMA)、抗平滑肌抗體（antismooth muscle antibody，SMA）、抗心肌抗體（antimyocardial antibody）等。

2、甲狀腺自身抗體

甲狀腺自身抗體是一種以自身甲狀腺組織作為靶抗原的自身抗體。

甲狀腺自身抗體主要有甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody, TG-Ab)及促甲狀腺激素受體抗體（anti-thyrotropin receptor antibody，TR-Ab），三者均是反映自身免疫性甲狀腺疾病 (autoimmune thyroid disease，AITD)的特異指標。

2.1 TPO-Ab抗甲狀腺過氧化物酶(TPO)是甲狀腺素生成所必需的關鍵酶，是一種以血紅蛋白為輔基的膜結合糖蛋白分子，分子質量為100 ku，主要分布在甲狀腺細胞頂緣和內質網，在甲狀腺功能上起很大的作用，涉及甲狀腺素的合成、甲狀腺球蛋白的碘化。

TPO是AITD一種自身抗原，可以刺激機體免疫系統產生抗體TPO-Ab。

TPO-Ab作為AITD一種重要的自身抗體，可通過激活補體、抗體依賴細胞介導的細胞毒作用和致敏的T殺傷細胞直接殺傷等，引起甲狀腺濾泡損傷，間接的抑制甲狀腺素的合成，導致甲狀腺功能減退。

所以TPO-Ab水平的檢測，對AITD的診斷、病程進展、用藥和預後的觀察比較特異、直接和靈敏可靠，是診斷AITD的一項不可缺少的實驗室指標，國際上已將TPO-Ab水平作為AITD一個重要的常規檢測項目。

2.2 TG-AbTG是一種由甲狀腺上皮細胞合成和分泌的可溶性碘化糖蛋白，分子質量660 ku，由2748個胺基酸組成。

它是T3、T4的生物合成前體，主要是以膠體形式貯存於甲狀腺濾泡腔中，正常人血清中含量極微，基本作用是儲存及合成甲狀腺素。

TG-Ab是人的各種自身抗體中最典型的器官特異性抗體，以IgG類為主，IgA類占20%，IgM類占5%。

血清中TG-Ab的升高見於甲狀腺濾泡結構異常或濾泡結構破壞，在自身免疫性甲狀腺炎患者中可發現TG-Ab濃度升高，出現頻率大約是70%~80%，毒性彌慢性甲狀腺腫（Graves病）TG-Ab的陽性率約為60%。

2.3 TR-AbTR-Ab是G-蛋白偶聯受體家族中的一種，由744個胺基酸殘基組成。

分子質量84 ku，經糖化後約為100 ku。

TR-Ab主要由甲狀腺內的免疫活性淋巴細胞產生，作用於甲狀腺TSH受體上，並通過腺苷酸環化酶-cAMP和（或）磷脂醯肌醇-Ca²⁺兩個級聯反應途徑產生TSH的生物學效應。

TR-Ab為多克隆抗體，包括甲狀腺刺激抗體（TS-Ab）和甲狀腺刺激阻斷抗體（TSB-Ab），TS-Ab使甲狀腺激素合成和分泌增加，而TSB-Ab使甲狀腺激素分泌減少。

2.4 甲狀腺自身抗體的臨床意義TPO-Ab的主要應用於：診斷橋本甲狀腺炎和自身免疫性甲亢；Graves病；監測免疫治療效果；檢測家族甲狀腺疾病的發病可能；預測孕婦產後甲狀腺功能障礙的發生。

TG-Ab對甲狀腺炎，特別是橋本甲狀腺炎的發展趨勢和治療具有重要的指導意義。

TPO-Ab和TG-Ab對區分AITD非常重要，98%的甲狀腺炎患者含有其中一種或兩種抗體，TPO-Ab和TG-Ab增高提示慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。

用TPO-Ab和TG-Ab測定可間接了解甲狀腺的自身免疫病變的性質和程度，在自身免疫性甲狀腺炎中，兩種抗體的滴度很高，陽性率幾乎達100%。

亞臨床型甲減患者如存在滴度較高的TPO-Ab和TG-Ab，則預示病因為AITD，進展為臨床型甲減的可能性大。

持續高滴度的TPO-Ab和TG-Ab預示日後發生自發性甲減的可能性較大。

目前，對TR-Ab的臨床應用價值仍有爭論，TR-Ab增高提示Graves病。

有學者主張在使用抗甲狀腺藥物期間應定期監測TR-Ab的變化，並根據TR-Ab的變化來決定治療方案。

另一些學者認為沒有必要，因為：（1）Graves病的診斷不依靠TR-Ab測定，根據臨床表現，T3、T4、TSH等即可對絕大多數患者做出明確診斷。

（2）如欲了解甲狀腺的自身免疫狀況，用TPO-Ab可代替TR-Ab，而且有鑑別診斷價值。

（3）TR-Ab對治療療效的評估意義有限，藥物治療1~2年內測定TR-Ab對預後估計亦無重要幫助。

（4）妊娠後期測定TR-Ab有助於預測新生兒Graves病發生機率，但由於妊娠期的自身免疫反應處於抑制狀態，TR-Ab對母親甲亢的病情和預後無判斷意義。

3、甲狀腺自身抗體與復發性流產

3.1 甲狀腺自身抗體與復發性流產妊娠時母體的免疫識別與抗體的產生處於抑制狀態，隨妊娠進展甲狀腺自身抗體滴度呈現逐漸降低趨勢。

但多篇文獻報導：甲狀腺自身抗體的產生與RSA關係密切，它可作為預測RSA的一個獨立指標，也是預測流產的敏感指標。

早在1990年Stagnarro-Green等就首次提出甲狀腺自身抗體與RSA顯著相關，甲狀腺自身抗體陽性孕婦有著較高的流產率，但甲狀腺自身抗體的濃度與流產的發生無相關性，且不依賴於非器官特異性抗體的存在。

Glinoer 等前瞻性比較了比利時240 例孕婦的流產發生率，發現甲狀腺自身抗體陽性婦女的流產發生率是陰性組的4 倍。

1993 年Pratt等也觀察了42 例甲狀腺自身抗體陽性的習慣性流產婦女，12 例發生了流產，而甲狀腺抗體陰性的習慣性流產婦女僅有5 例發生流產。

同時，他們還發現RSA伴甲狀腺自身抗體陽性的病例ACA陽性率並不增加，故認為甲狀腺自身抗體可作為預測RSA的一個獨立指標。

Abalovich等篩查了552 例妊娠早期婦女的甲狀腺自身抗體（包括TG-Ab 和TPO-Ab），發現抗體陽性婦女的流產率為17%， 而抗體陰性者流產率為8.4%。

2004 年的一項薈萃分析認為：甲狀腺自身抗體與流產發病率之間有顯著相關性，甲狀腺自身抗體陽性組的流產率32%，而甲狀腺自身抗體陰性組的流產率僅為16%，並提出甲狀腺自身抗體可能是預測流產的敏感指標。

在動物模型中，甲狀腺功能正常但甲狀腺自身抗體陽性的小鼠胚胎吸收率增高，胎盤組織中發現抗體，胚胎組織中未發現抗體，推測抗體直接導致胎盤的損害。

Imaizumi 等通過自身免疫甲狀腺炎的動物模型研究了妊娠與自身免疫甲狀腺炎的關係，他們用甲狀腺球蛋白免疫妊娠的動物，並且以未免疫的普通妊娠動物做對照，兩組妊娠動物的循環內都出現胎兒細胞微嵌合體，但是60%自身免疫甲狀腺炎動物的甲狀腺內出現胎兒細胞，非自身免疫甲狀腺炎組的甲狀腺內沒有胎兒細胞出現，他們還發現母體的主要組織相容複合體基因與甲狀腺自身免疫導致的流產密切相關。

3.2 甲狀腺自身抗體致RSA的發病機制AITD增加流產發生率的機制尚不完全清楚，目前有幾種假說。

3.2.1 機體存在免疫功能改變大量實驗研究證實，甲狀腺自身抗體陽性患者常常同時伴有其他自身抗體的表達，如ACA等。

由此可推斷：甲狀腺自身抗體陽性可能預示機體存在高滴度的自身抗體，自身免疫狀態亢進，而導致流產。

同時，甲狀腺自身抗體陽性提示機體存在免疫功能不良，甲狀腺自身抗體陽性患者T細胞功能異常，甲狀腺自身抗體陽性患者子宮內膜Ｔ細胞數比正常對照婦女多，並且這些Ｔ細胞分泌較少的IL-4，IL-10，而分泌較多的IFN-γ；RSA患者與正常妊娠婦女及一次流產患者相比，CD5+/CD20+的B細胞增加等。

這些結果均表明，甲狀腺自身抗體陽性患者在局部免疫細胞方面與正常孕婦相比有一定變化，提示機體存在免疫功能改變，從而導致流產。

3.2.2 甲狀腺自身抗體對胎盤的直接損害作用甲狀腺自身抗體對胎盤的直接作用只在動物實驗中被證實，鼠類實驗模型中注射人TG 的小鼠出現甲狀腺自身抗體，小鼠甲狀腺無病理改變，甲狀腺功能正常，但胚胎吸收率增加，胎盤及胚胎重量減輕均較對照組明顯；胎盤組織中發現抗體，胚胎組織中未發現抗體，故推測抗體可能直接損害胎盤。

妊娠期胎兒細胞經胎盤轉移到母體甲狀腺的微嵌合狀態，可能導致甲狀腺抗體對胎盤反應性增高，出現胎盤功能降低，或甲狀腺抗體影響了胎盤激素，如人絨毛膜促性腺激素及人絨毛膜促甲狀腺激素，甲狀腺抗體可能通過對胎盤的直接作用而阻礙妊娠過程，導致流產、死胎等不良妊娠結局。

3.2.3 局部甲狀腺素降低甲狀腺自身抗體陽性患者儘管甲狀腺功能未表現異常，但甲狀腺可能已受損害，僅處於亞臨床階段，或甲狀腺免疫異常人群有輕微的甲狀腺激素不足，尤其在妊娠對甲狀腺激素需求增加的情況下，輕微的甲狀腺激素不足即可顯示效應。

因此，儘管妊娠早期TPO-Ab 陽性孕婦甲狀腺功能在正常範圍，但隨著孕周增加，甲狀腺功能狀態會發生輕微的改變，促甲狀腺激素(TSH) 升高，游離甲狀腺素呈現降低的趨勢，但就是這樣的細微改變，導致流產和早產的危險性明顯增加。

除上述因素以外，AITD 婦女有輕度的受孕能力降低，導致妊娠年齡延遲，增齡也是導致流產傾向的獨立危險因素。

4、甲狀腺自身抗體陽性RSA的治療

單純甲狀腺自身抗體陽性而不伴有甲狀腺功能異常的非妊娠者可暫不治療，但由於甲狀腺自身抗體陽性可引起流產率的升高，因此妊娠期間應採取相應的治療手段。

目前，甲狀腺自身抗體陽性患者妊娠期的治療方法主要有：L-T4替代療法、靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制療法和硒元素替代療法。

4.1 L-T4替代療法替代治療主要用於臨床型甲減、甲減危象、甲狀腺炎或亞臨床型甲減患者。

幾乎僅考慮用L-T4口服。

L-T4的半衰期為7d，吸收緩慢而完全，每日晨間服藥一次即可維持較穩定的血濃度。

大部分甲狀腺自身抗體陽性患者存在輕微的TSH水平升高，提示甲狀腺儲備功能不足、亞臨床甲減。

因此在孕早期即應用L-T4替代療法治療，可糾正甲狀腺儲備功能不足，明顯降低流產的發病率，是目前比較常用的治療方法，且療效穩定。

Vaquero 等[20]對比了16 例自身免疫因素導致的習慣性流產接受甲狀腺片治療和11例接受靜脈注射免疫球蛋白治療的效果，前者效果優於後者(有效率81 %比55 %)，接受靜脈應用免疫球蛋白或甲狀腺激素治療可減少自發流產的風險。

在替代治療中，必須強調基礎劑量的個體化，用最小劑量達到治療目的，調整劑量不能太勤，一般每2~3個月變更1次。

在未達到穩定替代劑量前，TSH、T3、T4均僅供參考。

在達到理想效果後，可用血sTSH作為評價指標。

長期替代治療要特別注意體重和心功能的追蹤觀察，防止因TH過量所致的骨質疏鬆，假性腦瘤或冠心病惡化等的發生。

4.2 靜脈注射免疫球蛋白Stricker等報導36例自身免疫因素導致的習慣性流產，其53 %甲狀腺自身抗體陽性，給予靜脈注射免疫球蛋白治療, 用藥26～30 周妊娠成功率為95 %；用藥10～12 周妊娠成功率為75 %；與拒絕用藥組比較差異有統計學意義。

免疫球蛋白治療機理可能是：免疫球蛋白含有抗胎盤滋養層抗原的獨特型抗體，它能與 T 細胞表型獨特型抗原結合，封閉Fc受體使補體滅活，具有抑制 B 細胞和增加T 細胞的功能，減少自身抗體的產生、提高抗體清除率，升高外周血細胞因子，調整Th1/Th2 平衡的作用等。

4.3 免疫抑制療法對於連續2次甲狀腺自身抗體陽性的RSA患者，Reznikoff-Etievant等應用潑尼松與阿司匹林治療，妊娠成功率為84.6%。

國內也有學者採用小劑量潑尼松和阿司匹林方案，自妊娠前3個月開始服用，並有成功的報導。

但免疫抑制療法目前尚缺乏大樣本、隨機臨床的對照試驗，尚須進一步探討。

4.4 硒元素替代療法硒是一種微量元素，又被稱為第21個胺基酸，它在免疫系統和血凝系統中均起到重要作用。

微量元素硒在單純甲狀腺自身免疫異常中的作用日益受到重視，它以硒蛋白形式發揮抗氧化作用，缺乏硒可能促進炎症性疾病發展。

在L-T4基礎上加硒治療，TPO-Ab 抗體滴度比單用L-T4顯著降低，但劑量需達100 mg /d 以上，同時，硒元素替代療法治療甲狀腺功能正常的TPO-Ab陽性患者，可以降低TPO-Ab的水平。

綜上所述，甲狀腺自身免疫性疾病與多種不良妊娠結局有關。

建議高危人群（既往有甲狀腺疾病史、甲狀腺手術史；既往在妊娠中發現血清TSH 增高或血清甲狀腺自身抗體陽性者；有甲狀腺疾病家族史；有自身免疫性疾病個人史和家族史；出現不孕、流產、早產、胎兒生長受限、不明原因胎死宮內等婦女）應在妊娠前及妊娠期常規檢查甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體，有助於早期診斷，合理干預，以達到優生優育的目的。

參考文獻 略

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