精準醫學在惡性腫瘤方向的發展和展望

導語

精準醫學作為國家戰略，上游基因測序邁入百美元數量級；近百萬的人群隊列專項陸續啟動；應用層，從科研逐漸落地臨床診療；微生物組、雲平台、結合組學和人工智慧的數字生命時代開啟；同時，基因檢測應用場景尚不明朗，技術標準和行業規範亟待完善；而跨界巨頭進入、併購已開始。

在行業變革期，基因慧策劃和主辦《精準醫療大咖論道》，第一季邀請了十二位精準醫療產業代表聯袂撰文，第二季邀請十餘位基因檢測臨床和科研應用線上探討、梳理和展望基因檢測技術在臨床和科研的應用，中立策劃，「使連接產生價值」，助力行業有序發展。

感謝動脈網媒體支持。

原標題：精準醫療促進腫瘤診斷關口前移

本文作者：趙海濤，北京協和醫院肝臟外科，博士研究生導師

【編者按】

2016年初陳萬青等人對2015年全國腫瘤登記中心收集的全國各登記處上報的2012年惡性腫瘤登記資料進行分析，顯示：全國2012年新發惡性腫瘤病例約358.6萬例，死亡病例218.7萬例；其中肺癌、胃癌、肝癌是我國主要的惡性腫瘤，約占全部新發病例的75%。

在當前環境挑戰和腫瘤健康管理的重視程度下，如果做好一級預防，以及將腫瘤轉變為慢病管理是大眾需求之一。

隨著精準醫療的發展、應用的逐漸鋪開，從分子分型和靶向治療切入腫瘤精準管理，受到臨床一線大夫和科研人員的關注。

本期基因慧特邀請趙海濤教授以肝膽腫瘤為例為大家分享精準醫學在惡性腫瘤方向的發展和展望。

1.精準醫學的進展和應用

隨著人類對自身基因組及疾病相關基因探索的深入，從基因、分子層面預防、診斷及治療疾病已經成為現實。

近10年來，人類對基因組的檢測及解讀水平都達到了空前的高度，基於相關技術和學科的發展，精準醫療已經成為醫學發展的主流。

廣義而言，精準醫療是一種將個體基因、環境與生活習慣差異考慮在內的疾病預防與處置的新興方法，以期實現個體化的疾病預防及治療，涉及領域包括常見病、腫瘤、傳染病、遺傳病、罕見病、地方特色性疾病等。

具體來說，精準醫療是基於個體基因的表達，結合分子水平的檢測，對患者進行個體化的治療。

同時，它旨在構建人群總體的基因庫及收集疾病相關的個體間基因差異，運用大數據技術分析，對疾病的預防、監控及治療提出新的解決方案。

另外，當前的精準醫療還結合多組學分析，即在基因組、蛋白組、代謝組、表觀遺傳調控組等多個層面，對疾病的總體機制有著更為深入的理解。

儘管正式實施精準醫療僅2-3年時間，但已經獲得了顯著的進展。

在傳染病、常見病或罕見病中，通過應用精準醫療的方法學及研究思路，構建大型疾病研究性隊列，已經得到了明確的突破性進展，在分子診斷、分子病理、基因組學分型上，對常見疾病（如心血管疾病、慢性呼吸系統疾病等）和罕見遺傳性疾病有了新的定義和分類，加深了對疾病的認識，也改進了現有的臨床診療。

2.精準醫學在肝膽惡性腫瘤方面的進展

腫瘤的研究及防治是精準醫療的主要課題，基於基因組二代測序技術的迅猛發展及基因組數據解讀的不斷完善，在精準醫療的推動下腫瘤的基礎及臨床研究都得到了前所未有的發展。

得益於腫瘤學研究的發展，分子靶向藥物、免疫檢查點類藥物以及免疫細胞治療成為目前腫瘤治療領域的新希望。

下面就精準醫療在腫瘤方面、尤其在肝膽惡性腫瘤方面的進展，我和大家分享幾點。

對肝膽惡性腫瘤的基因分子學特徵的認識逐步深入。

中國是肝癌大國，全世界有一半的肝癌患者在中國，肝癌的防治一直是臨床的重點及難題。

雖然經過幾十年的努力，我國的肝癌預防及治療有了明顯的發展，但其發病率及死亡率仍居高不下。

尤其對於晚期肝膽惡性腫瘤患者，臨床現有的治療往往無法有效控制腫瘤，造成晚期肝、膽腫瘤患者的生活質量極差。

在精準醫學時代，近些年對肝膽腫瘤基因組及相關的發病機制上有了極大的進步。

隨著中外學者對肝膽惡性腫瘤，尤其是肝細胞肝癌基因組的大樣本深度測序，發現了一些與肝膽系統腫瘤密切相關的高頻突變基因，對腫瘤發生及進展密切相關的基因所構成的分子調控網絡也認識地更加全面。

在這個方面，我們的研究團隊也做了許多工作，根據現有的數據和我們的研究結果，整合出了肝癌及膽管癌基因突變表達的比例圖，發現在人群背景下肝膽腫瘤的基因突變比較雜亂，和肺癌、乳腺癌明顯不同的是，肝膽腫瘤較難發現真正意義的高頻突變，尤其在膽道惡性腫瘤中，基因突變譜更為複雜，基因突變類型在個體間差異很大。

但是，這從另一個角度也說明在肝膽腫瘤中進行精準治療，潛在受益的人群將會很多。

個體間差異使得精準測序指導下的個體化治療更加必要和有實際意義，如果配合有針對特定靶基因的藥物可以使用，那麼在肝膽腫瘤的診治將有實質性突破。

結合我們之前在臨床上的實踐經驗，精準測序指導下的靶向治療也讓部分晚期患者的腫瘤進展得到了明顯的控制。

精準醫療促進腫瘤研發模式的成熟，將疾病診療的關口前移。

在精準醫療強調綜合各種因素、考慮個體間異質性的基調下，現在的腫瘤研發模式已經成熟。

就肝癌而言，臨床一線工作人員和科研工作者們合力從肝癌的病因學、發病機制、治療方法、康復技術及預防等各個方面共同進行肝癌的研究。

其中，乙型或丙型病毒性肝炎最為首要的致病因素，國家在肝炎方面也投入了很多錢，做了很多隊列。

隨著近幾十年B肝疫苗的使用，我國B肝發病率是明顯降低的。

現在的B肝基本上是已經發病的（既往發病的），而且B肝治療進展也很快，從這方面來說，B肝再過幾十年可能就不是中國的主要問題了，那麼肝癌的患病率也將隨之下降。

在肝癌治療上，手術仍是最主要、最有效的治療手段，因此肝癌的早期發現、早期診斷也極其重要。

對於不可切除性肝癌，傳統治療往往無效，可喜的是精準醫療時代下將不斷湧現出新的治療手段。

根據國內外臨床試驗報導的數據，現靶向藥可延長肝癌人群的總生存期近1年，免疫檢查點抑制劑類藥物的疾病控制率可達68%，近些年也開發出了許多針對關鍵基因靶點的新藥物。

例如，TP53的突變在肝細胞肝癌人群中出現機率近50%，而近期報導的針對TP53的AZD1775對於實體瘤的有效率在43%。

另外，對於肝細胞肝癌，除了目前常用的多吉美，近期發布臨床試驗數據的瑞戈非尼和樂伐替尼（7080）均在肝癌中得到了較高的有效性和疾病控制率。

但就患者個人而言，這並不代表這些藥物在臨床上就能有效控制腫瘤。

同一靶向藥在不同的患者中得到的效果往往差異很大。

這一方面是因為目前的靶向藥物的藥物機制和明確的治療靶點並沒有很清晰，加之臨床的運用大部分都沒有基於明確的基因檢測結果進行支持，因此肝癌的靶向治療上仍以經驗性用藥為主。

另外一方面是因為目前尚缺乏將個體化的治療方案所得到的結果與人群總體治療的結果有機結合的方法，故亟待設計出科學、嚴謹的實驗方案來說明其實際效益。

值得注意的是，在2016年年底，《新英格蘭醫學雜誌》（為醫學最頂級雜誌）強調了真實世界研究的方法學，即通過構建大樣本、設計嚴謹的研究隊列，強調治療方案在真實生活中的使用情況，來說明某種治療在實際情況下的效益。

與傳統的隨機對照實驗相比，這種臨床研究方法更符合藥物的實際效用。

可以說，精準醫療促進腫瘤研發模式的成熟，這使得腫瘤的研究更具有方向性，同時也將疾病診療的關口前移。

3.精準醫療的現狀及發展展望

真正「精準」仍是理想，加速臨床轉化及應用需要醫、研、政、企合力推動。

必須清醒的認識到，精準醫療的臨床轉化和在普遍人群中的治療效益遠遠沒達到令人滿意的程度，在預防、治療中所謂的「精準」也遠未達到，大樣本庫、大資料庫的建立也困難重重。

許多難題也不斷湧現，比如，基於精準基因測序而進行靶向治療的用藥方案是否能夠真正優於傳統治療方法仍需進一步研究確定，精準治療在部分患者中的低效、無效，究竟是由於藥物本身、或治療靶點的不精確導致，還是由於疾病基因組解讀程度不足，認識不夠，或者精準醫療方法學本身的問題而引起，這些都需要進一步驗證。

因此，為使科學的進步及精準醫療的發展真正讓患者及群眾受益，明確其真正的應用價值，需加快臨床轉化及應用。

我國在精準醫療領域的研發目前仍缺乏自主智慧財產權，包括分子靶向藥、免疫類藥物在內的新興抗癌藥物在國內轉化速度偏慢，這些都導致了精準治療費用高昂，新興藥品缺乏監管等現狀。

同時，致力於精準醫療領域的團隊及機構雖然數量巨大，但是在檢測水平及運用水平上差次不齊，來自科研機構、企業、政府政策導向、臨床需求等各方面推力尚不能有效的整合在一起，行業標準及相關機構的監管也需進一步提升。

為解決這些問題，醫、研、政、企合力推動。

藥企應多在中國人群中進行藥物臨床試驗，得出真正適合中國人群的藥物試驗數據，同時兼顧地理位置的差異，尤其對於類似肝癌這樣的地區高發、特色性腫瘤，臨床試驗的重心應著落於中國，給予更大的藥品使用支持及價格減免方案。

同時，政策上也應完善、加速藥品的開發及審查，拓寬藥物臨床試驗招募的發布途徑，規範臨床試驗的審核標準，加大新藥試驗的扶持力度。

形成有方向、方向一致的向量性推力，共同促進精準醫療健康發展。

簡要來說，在科研層面，科研機構間應加強合作，對同一疾病，應基於多種組學研究，從不同層面深入探究相關機制，構建有層次、多組學、廣範圍的疾病機制網絡；在應用層面，臨床轉化及應用精準醫療的最終出路，應用精準醫療的研究方法，除對靶向治療外，可對傳統手術、放、化療及免疫治療等有新的定義，發現個體異，制定個體化診療方案，改變傳統均一化治療方案，真正讓病人獲益；在監管層面，精準醫療的實施細則及標準需進一步細化，規範行業實際運用。

目前，中國已經走在了精準醫療的前列，但是挑戰與行業發展問題也伴隨而來。

今後的發展需在總體調控的基調下，各方協調一致，形成向量性推力，共同實現我國在精準醫療領域的「彎道超車」。

(完)

---

本文作者簡介：

趙海濤 教授

北京協和醫院肝臟外科

博士研究生導師

趙海濤教授，就職於北京協和醫院肝臟外科，破格博士研究生導師；國家中青年科技創新領軍人才(萬人計劃專家)，歐美同學會醫師協會肝膽分會秘書長、副主委，中國社會福利基金會919腫瘤精免公益基金負責人。

擅長肝膽外科良惡性疾病診療、手術治療及綜合治療，研究方向專注於肝癌的基礎研究（肝癌分子生物學、腫瘤基因組及轉錄組學）與臨床應用研究（肝膽惡性腫瘤的個體化精準免疫治療）；先後主持國家國際合作重點項目3項，國家自然科學基金（2項）、北京首都發展基金、首都特色基金、北京市自然基金等多項基金，是科技部、國家自然科學基金、北京市科委、北京市自然科學基金項目評審專家，WJG雜誌編委，HPSN雜誌副主編，Scientific Report（Nature子刊）、Oncotarget、BMC系列雜誌等SCI雜誌資深審稿專家。

以第一作者或通訊作者發表SCI論文40篇，總影響因子超過160，總引用超過1000次，申請專利4項。

並於2010-2011年度分別獲得中國醫科院優秀青年科技工作者及教育部新世紀優秀人才獎勵。

文章來源：基因慧PPT

更多諮詢請關注 動脈網微信平台：vcbeat

或移步 動脈網：http://www.vcbeat.net/