全球人口出生率持續緩慢增長，老齡化加劇，生育力下降……於是，發生率不斷上升的不孕不育，不再僅僅是醫學問題。

於是，科學界更迫切地想要揭開不孕不育的致病原因和機制，進而找到治療方法。

上海科學家找到了新的突破口！中國科學院生物化學與細胞生物學研究所劉默芳研究組與上海市計劃生育科學研究所施惠娟研究組的合作研究，首次發現人類Piwi基因突變可導致男性不育，並深入揭示了其致病機理，為相關男性不育症的早期分子診斷及精準醫療提供了理論依據。

圖說：上海科學家「解密」Piwi基因突變過程詳細分子機制。

中科院生化與細胞所供圖

基因「元件」發生突變

據不完全統計，在我國的不孕不育夫婦中，男性因素約占50%，非梗阻性無精、弱精及精子畸形（統稱為「少弱畸形精子症」）是造成男性不育的重要原因，但其致病機理尚不清楚，臨床診斷和治療策略因此也極其有限。

據劉默芳研究員介紹，世界各國的統計數據顯示，男性精子的數量和質量下降是國際普遍存在的問題。

有調查顯示，在我國，從1983年到1996年，男性精子數量減少了18.8%；再到2007年，比1983年更是減少了29.9%。

再看精子質量，從1981年到2007年，我國男性精子的形態正常率下降了26.3%，活動率下降了20.5%。

事實上，生育力退化不僅僅是困擾人類社會的問題，而且是自然界高等動物「共同的煩惱」，而且很多退化由雄性開始。

已有研究表明，剔除小鼠的Piwi基因將導致雄性不育，而對雌性個體的生育能力則無明顯影響。

Piwi基因是一個僅在動物生殖細胞內表達的基因「家族」。

在人類男性的睪丸組織中，「活躍」存在著Piwi基因「家族」的4個「成員」。

小鼠的故事，在人類體內是否也會發生？研究者們此前並沒有答案。

劉默芳與施惠娟聯合研究組，對患有少弱畸形精子症的臨床病例開展篩查和測序，發現其中3例患者Piwi基因中的關鍵元件——「D-box」發生了突變。

研究人員通過動物實驗進一步證實，攜帶該基因突變的雄性小鼠均不能繁育後代，儘管它們仍能產生少量精子，但這部分精子形態異常、頭部結構疏鬆、缺乏活力。

比對患者親屬的檢測發現，這類突變既可來源於個體基因自發變異，也可由母親遺傳獲得。

更難能可貴的是，科學家們從分子調控層面，條分縷析地解開了這一基因突變的來龍去脈。

劉默芳研究員告訴記者，此事發生在從精子細胞到成熟精子的發育最後階段——「精子變形記」中。

在發育成熟前，精子DNA的「功能伴侶」——組蛋白，必須被替換為能極大壓縮並「保衛」DNA遺傳信息的魚精蛋白。

「一鍵」啟動這一替換程序的，是名為RNF8泛素連接酶的「分子開關」。

關鍵「部隊」遭遇「扣留」

這是一場至關重要的「保衛戰」，事關來自父親的遺傳物質能否原原本本、安全無恙地儲存於精子頭部，進而在受精過程中「高保真」地傳遞給後代。

一方面，由於精子細胞比普通細胞小得多，前者的細胞核僅有後者的1/6—1/5，所以，遺傳物質DNA必須進行高度壓縮後，才能裝得進精子頭部。

另一方面，身材嬌小、身板孱弱的精子，很容易遭受攻擊，儲藏在其頭部的DNA若不壓縮緊緻便極易受損。

這也是一場極其精妙的「變形記」，每一個環節都不容有失：Piwi蛋白本該在這個階段「功成身退」被自然降解，於是，此前一直被其「扣留」在細胞核外的「分子開關」RNF8，得以「釋放」，幫助精子完成「一鍵替換」的「變形」程序。

一旦Piwi基因的D-box「元件」發生突變，就導致Piwi蛋白無法被正常代謝降解，進而導致大量RNF8始終被「扣留」在細胞核外，「精子變形記」以失敗告終，最終的後果是：精子數量劇烈減少、精子頭部結構異常及精子活力完全喪失。

圖說：劉默芳（右）與同事在實驗中。

中科院生化與細胞所供圖

「人海戰術」衝散「扣留」

「破獲」了Piwi基因突變的基本「案情」後，研究組試圖提前阻止它的發生，方法是用「人海戰術」「衝散」這種不正常的「扣留」。

研究人員將一段RNF8截短多肽，導入突變小鼠的精子細胞後，有效阻斷了Piwi蛋白對RNF8的「扣留」，從而逆轉精子細胞中魚精蛋白與組蛋白的替換障礙，恢復精子的正常形態及遊動能力。

實驗結果提示，該策略對臨床治療此類無精、弱精症具有重要理論參考價值，科學家未來可據此篩選相關小分子藥物。

值得一提的是，這是一項從人類遺傳學到動物模型、分子機理及治療策略探索的系統研究。

北京時間今天（5月26日）凌晨，國際著名學術期刊《細胞》（Cell）在線發表了該項研究成果。