繁衍，事關生命的延續。

諸多高等動物的退化首先從雄性開始，動物走向瀕危也是從精子質量衰退開始。

男性不育已成為全球性的人口與健康問題，而精子數量和質量的下降是男性不育的主要原因。

就拿我國來說，從1983年到2007年，男性精子數量下降了29.9%。

從質量上來說，精子的正常形態和活動率也大大下降。

有數據顯示，性功能障礙只占男子不育的1.7%，而少弱畸形精子症或不明原因則占到74.9%。

目前，已發現有很多種基因突變與男性不育相關，但真正被確認可直接導致男性不育的基因突變還為數不多。

1997年，科學家在果蠅里發現Piwi基因會影響生育，但並不清楚其作用機制，後來又有研究表明，剔除小鼠的Piwi基因將導致雄性不育，而對雌性個體的生育能力則無明顯影響。

在人類男性的睪丸組織中，「活躍」存在著Piwi基因家族的4種蛋白質產物，但這些蛋白質在精子形成中的功能及作用機制一直不為人們所知。

劉默芳和施惠娟研究組經過篩查413例患有無精、弱精症的臨床病例，並對照300例健康人群，發現其中3例患者該基因中控制其蛋白產物降解的關鍵元件——「D-box」發生了突變。

研究人員通過動物實驗進一步證實，攜帶該基因突變的雄性小鼠均不能繁育後代，儘管它們仍能產生少量精子，但這部分精子形態異常、頭部結構疏鬆、無活力，其疾病表型與患者完全一致。

劉默芳（右）在實驗室。

通過對患者親屬進行的基因檢測發現，該類突變可來源於個體基因自發變異，也可由母親遺傳獲得。

這也說明，女性攜帶該基因雖然不影響生育，但有50%的機率遺傳給後代。

一起弄假成真的「綁架案」

為什麼Piwi基因改變了，就會影響生育呢？這個過程中到底發生了什麼？

我們不妨先從一起弄假成真的「綁架案」說起吧。

在人類細胞中，DNA與其「功能伴侶」——組蛋白密不可分，但精子在發育成熟前，需要將DNA上的這類組蛋白替換為能夠極大壓縮並「保衛」DNA遺傳信息的魚精蛋白，以協助將父本遺傳物質高度摺疊並安全儲存於精子頭部，從而確保受精過程中遺傳物質被「高效」「高保真」地傳遞給後代。

通俗地說，精子需要換一個造型，之前的組蛋白像是一件「寬鬆的外套」，而現在則穿上了「緊身衣」。

在細胞核中，完成上述「一鍵轉換」功能的「分子開關」是一種名為RNF8的酶。

Piwi基因的蛋白質產物平時喜歡開玩笑，總是將RNF8暫時「扣留」於細胞核外。

正常小鼠體內Piwi蛋白會在精子發育後期被自然降解，於是RNF8被「鬆綁」後進入細胞核內開啟「一鍵轉換」程序，幫助精子發育完成。

而Piwi基因「D-box」元件發生突變的小鼠，Piwi蛋白在後期不能被正常代謝，結果玩笑開過了頭，大量RNF8真的「滯留」在細胞核外，使得魚精蛋白與組蛋白交換受阻，最終造成精子數量劇烈減少、精子頭部結構異常及精子活力完全喪失。

其實早在100多年前，科學家就已經知道動物的精子中存在魚精蛋白，而後來的研究發現魚精蛋白與組蛋白交換失敗會影響生育，但對這個過程中到底發生了什麼一直不清楚。

劉默芳研究組和施惠娟研究組的這一合作發現，揭示了組蛋白-魚精蛋白交換的重要機制，也為回答這一問題提供了重要線索。

劉默芳（左）和施惠娟

為一類無精症的治療尋找到新的方向

「綁架案」已經發生，怎麼解救「人質」呢？

研究人員將一段RNF8截短多肽導入突變小鼠的精子細胞後，可有效阻斷Piwi基因蛋白產物對RNF8的「扣留」，從而逆轉精子細胞中魚精蛋白與組蛋白的交換障礙，恢復精子的正常形態及遊動能力。

這也提示該策略對臨床治療此類無精、弱精症具有重要理論參考價值。

解放日報·上觀新聞記者在研究組提供的視頻里看到，Piwi基因突變的精子「長相」改變了，原本的鐮刀型頭部偏轉了方向，行動也很遲緩，但經過干預後的精子重新恢復了活力，游得也很快。

這一研究得到了《細胞》編輯部和3位審稿人的高度評價——這篇論文最令人印象深刻的是以各種小鼠遺傳學手段解析了D-box突變的功能，實驗數據非常令人信服，揭示了全新的作用機制及Piwi蛋白在精子發生中的新功能。

此外，在無精症患者中發現Piwi突變是極有趣的，而且還提供了清晰的疾病相關性。

毫無疑問，這篇論文達到了頂級期刊所要求的超高質量標準。

來自一線的上海市第一人民醫院主任醫師李錚說，不育病人焦急地渴望科研上的突破。

該研究為這一類無精症的疾病治療尋找到了新的方向。

劉默芳（中）研究組。

題圖來源：視覺中國圖片編輯：雍凱

文中圖片由採訪對象提供。