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精準醫學及其在癲癇研究中的應用

依據病因可將癲癇分為原發性、狀態關聯性、隱源性、症狀性。

原發性癲癇是具有家族遺傳傾向的全身性發作疾病,約占各類癲癇總數的30%。

癲癇的精準醫學是指以癲癇患者的基因組數據為基礎,結合分子生物學信息,將大量、多變的數據存儲下來,再依據數據挖掘和分析,將這些數據進行整合構建大數據平台,在該平台對癲癇患者進行診斷和治療,並制定具有個性化的治療方案。

精準醫學及其在癲癇研究中的應用

李冬梅1,陳子怡2,梅 甜3,張 洋4,胡 珊3,爾西丁·買買提1,周 毅1,3

【作者單位】

1新疆醫科大學研究生學院,烏魯木齊 830011;

2中山大學附屬第一醫院神經內科,廣州 510080;

3中山大學中山醫學院生物醫學工程系,廣州 510080;

4新疆醫科大學第一附屬醫院神經內科,烏魯木齊 830054)

【摘要】精準醫學是生物醫學信息與大數據科學交叉發展起來的新醫學概念和醫學模式。

癲癇作為複雜、多樣性的疾病,在遺傳上具有異質性。

精準醫學能夠對癲癇疾病研究提供新的治療思路和方法。

本文介紹了精準醫學和癲癇的結合研究,針對癲癇患者個體的健康醫療和臨床決策,並對精準醫療發展的問題和前景進行了總結和展望。

【關鍵詞】精準醫學;癲癇;生物醫學信息;大數據

【中圖分類號】R742.1

【文獻標識碼】A

【文章編號】1009-5551(2016)10-1344-04

【doi】10.3969/j.issn.1009-5551.2016.10.032

精準醫學是以個體化醫療為基礎,對疾病和特定患者進行個性化精準治療的新型醫學概念與醫療模式^[1]。

早在2011年「人類基因組計劃」完成近10年後,美國著名基因組學家Olson博士在其參與起草的美國國家智庫報告《走向精準醫療》中首次提出「精準醫療(Precision Medicine,PM,也稱精準醫學)」的概念^[2]。

隨後2015年1月20號,美國總統歐巴馬宣布啟動「精準醫療計劃(Precision Medicine Initiative,PMI)」,致力於讓每個人獲得個性化的醫療,從而引領全球精準醫學的發展^[3]。

隨著信息化技術的發展,生物分析技術的進步以及對基因醫學理解的深入,精準醫學從系統醫學、轉化醫學、4P醫學等概念中提煉出來,形成一種高度綜合且細緻的醫療新模式^[4],其首要目標是對疾病進行準確的診斷及治療。

傳統疾病的診療主要依據臨床症狀與檢查等技術;而精準醫學的診治在已有的技術上還要全面結合與疾病相關的易感基因、藥物靶點、居住環境等相關信息,最終形成一個基於分子生物學的疾病診治模式。

1 概述

癲癇是一種以大腦神經元異常放電而引起短暫中樞神經系統功能失常為特徵的慢性腦部疾病。

據世界各地流行病調查,其年發病率為35/10萬,患病率約為0.5%。

全球60億人口中每年新發患者約為210萬,總的癲癇患者約為3000萬。

我國每年約有45萬的新發病例,總數約為65萬^[5]。

大多數患者在癲癇發作時伴有站立不穩、肢體痙攣、意識模糊等症狀^[6]。

2 癲癇的診斷與基因信息

人類的遺傳方式有單基因、多基因、線粒體、染色體等,這些遺傳方式的突變或異常均可導致癲癇的發生^[7]。

在通過應用高通量測量技術對疾病進行研究的過程中發現,新生突變在疾病的發作中起著重要作用,特別是在神經系統疾病的人群中^[8]。

近年來對癲癇性腦病、精神分裂症等神經系統疾病的研究均證實了新生突變在疾病中的作用^[3]。

例如伴熱性發作的全身性癲癇(Generalized epilepsy and febrileseizuresplus,GEFS+),是一種常染色體顯性遺傳癲癇綜合徵,其特點是在同一家族中有多種全身性癲癇表型。

在對患有GEFS+的家族進行研究時,結果顯示基因SCN1A 和SCN1B的突變和癲癇的發生有關,而之後對患有Dravet綜合徵(嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇)的800多名患者進行研究^[9],結果顯示70%~80%的患者是由SCN1A 突變引發的疾病,新生突變在SCN1A 突變中約占90%,這說明新生突變具有較高的患病風險。

目前越來越多的研究表明與GEFS+相關的突變都發生在SCN1A 上,由此可見SCN1A是對GEFS+最重要的基因。

目前在對早發癲癇腦病(Early-onsetepil epticenc ephalopathy,EOEE)患兒及家族的篩查中已經發現多個突變基因,如ARX、CDKL5、SLC25A22、STXBP1、SPTAN1、KCNQ2、KCNT1、ARHGEF9等。

離子通道是調節神經細胞活動的重要物質基礎,離子通道的基因突變可導致神經系統電活動失衡,出現異常癲癇樣放電。

電壓門控型鉀通道的KCNQ2和KCNQ3兩個基因任何一個突變可誘發良性家族性新生兒驚厥(benignfamilialneonmal convulsions,BFNC),並與良性家族性新生兒癲癇(benign familial neonmal epilepsy,BFNE)有關^[10-11]。

常染色體顯性遺傳夜發性額葉癲癇(Autosomaldominantnocturnalfrontallobe epilepsy,ANDFLE)被發現是與乙醯膽鹼受體配體門控離子通道功能異常有關^[12]。

鈣離子通道亞基的基因CACNB4突變會導致兒童期失神癲癇(childhood absence epilepsy,CAE)、少年失神癲癇(juvenile absence epilepsy,JAE)以及青少年肌陣攣性癲癇(juvenile myoclonic epilepsy,JME)^[13]。

基因組測序的快速發展,使研究人員對基因組有更加全面的了解,從而能夠專注於罕見的變異性癲癇的研究。

對於基因組測序最普遍的應用是外顯子組(該組基因包含著合成蛋白質所需要的基因)的研究,尤其是對癲癇患者及其父母的基因進行測序,能夠很好的識別出癲癇腦病新的危險因素^[14],以及其他神經精神類疾病(包括智力障礙,孤獨譜系障礙)的危險因素。

細胞中一小部分的體細胞新生突變已經被確定為是引發嚴重畸形癲癇綜合徵的原因。

例如基因AKT3、MTOR 和PICK3CA 的突變會引發半側巨腦症和頑固性癲癇^[15-17]。

3 癲癇的臨床治療

臨床上對控制癲癇的主要治療方法是藥物治療,但由於個體差異的不同,抗癲癇藥物(AEDs)的療效和毒副作用也存在著個體差異。

藥物基因組學從根本上闡明了遺傳因素對於藥物反應的影響以及基因變異所導致的不同個體對於藥物的不同反應。

苯妥英鈉(Phenytoinum Natricum)是臨床上常用的抗癲癇藥,藥物代謝酶的基因多態性是導致苯妥英(PHT)個體差異的主要因素,CYP2C9 酶代謝70%~90%,而CYP2C19酶是代謝過程中最重要的次級代謝酶。

CYP2C9酶和CYP2C19酶的等位基因變異,則會導致PHT 的血藥濃度升高以及對中樞神經系統的濃度依賴性有較高的風險^[18-19]。

丙戊酸類藥物約97%都在肝臟內代謝,UGT(尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶)是主要代謝酶。

CYP2C9和CYP2C19被認為是改變某些特定藥物動力學參數和藥效學性質的基因多態性標記,白向榮等^[20] 研究中國人群癲癇患者CYP2C9 和CYP2C19基因型對丙戊酸清除率的影響,其結果表明,CYP2C9和CYP2C19不同基因型對丙戊酸清除率的影響有統計學意義。

UGT 廣泛分布於集體的各個組織中,其中肝臟的活性最高。

國外的實驗研究已經證實UGT1A6基因的多態性可以影響丙戊酸類藥物的代謝,國內也有研究進一步證實UGT1A6 基因的多態性影響了丙戊酸血藥濃度^[21]。

儘管當前對於癲癇有很多治療方法,但藥物的副作用普遍存在。

一旦引起癲癇的單基因或多基因突變被確定,藥物可通過分子途徑對基因進行靶向治療,或繞過由遺傳變異擾亂的途徑而引起的藥物副作用。

引起藥物副作用的原因,可能是與疾病相關的遺傳因素影響,或是與藥物代謝路徑的遺傳因素有關。

因此,在對癲癇進行藥物研究時,應將所有的可能因素考慮在內。

4 精準醫學在癲癇臨床應用中的研究

對於癲癇的症狀,並不是所有的癲癇發作都是有特定的基因發生突變所引起的,說明了癲癇具有很大的異質性。

正是因為有這樣的異質性,發作類型相同的癲癇患者對目前現有的治療的反應率差別很大。

比如在對癲癇患者進行藥物治療時,患者可能有數種截然不同的反應。

在對癲癇患者進行治療時,某一特定治療往往只對部分患者起作用,而問題是在進行治療時,醫務人員無法預知哪些患者受益,以及在治療前個體對藥物的敏感性和耐藥性,患者往往遭受不必要的治療。

由此可見,精準醫學計劃的實施是必然趨勢。

實現精準醫學在臨床的應用前提是構建基於生物大數據的知識網絡資料庫。

通過對患者個體進行全面的生物學分析(包括基因、蛋白質、微生物、代謝、生理狀況、病例狀況等)和行為分析^[22],利用數據挖掘將疾病的候選基因進行優化,再將優化的數據進行分析、整合,將整合的數據與患者的臨床數據與個人電子健康檔案數據相結合,建立以個體為中心的共享數據平台;利用構建的知識網絡資料庫有助於研究新的疾病的分子生物學機制(如全新的疾病分類、探究致病因素),從而促進位定新的疾病診療方案,實現疾病的精確診斷和治療(圖1)。

癲癇遺傳學的研究使得越來越多的癲癇相關基因被發現,將精準醫學應用癲癇患者的檢測以及治療中,利用基因測序的方法找到患者基因突變的靶標,再基於精準醫學的大數據系統輔以有針對性的給予藥物,然後通過療效監控標誌物進行精準跟蹤,以判斷藥物因子是否對致病基因起到作用,也將得到更加準確的評估,以便醫生隨時調整治療方案(圖1)。

這樣不僅可以提高治療效率,還可以降低患者痛苦程度,減輕經濟負擔。

5 總結與展望

在信息海量增長的今天,伴隨著電子健康檔案、電子病歷、基因組、蛋白質組測序技術的快速發展,以個性化醫療為基礎的精準醫學,將生物醫學信息學與大數據科學交叉應用,顯現出巨大的發展潛力。

建立不同的數據整合標準化平台模型是精準醫學的關鍵任務,有助於更好的對疾病的生物學特性進行診斷,預測病情的發展,對治療進行預測,在治療過程中更為微觀的觀測病情發展。

基因測序技術的成本降低和計算機運算能力的提高,也將數據分析的能力大大提高。

精準醫學能提高臨床治療質量,降低醫療費用,實現患者獲益最大化,其在臨床上的應用正日益成熟。

但對於精準醫學在臨床上的應用仍存在很多困難,比如個人信息的隱私、測序技術建設的資金、跨機構資源共享等。

克服這些困難需要政府與研究團隊的通力合作。

目前,美國的精準醫學主要集中在癌症方面,中國版精準醫學將結合自身情況,不只關注「已病」,還關注「欲病」、「未病」。

對於「已病」,精準醫學需要注重精準診斷、精準治療兩個部分;對於「欲病」,則需要更加注重精準檢測和精準干預,而對於「未病」則需注重精準預防。

精準醫學的「欲病」和「未病」與中醫的「上醫治未病」,「個性化醫療」和「辨證論治」不謀而合。

精準醫學從這些角度來說,把西醫和中醫的技術、方法、理念整合到一起,將中醫藥與現代分子生物學技術相結合,實現了中西醫的統一。

發展中國版的精準醫學,能更好地為精準醫學服務,構建有中國特色的精準醫學。

【參考文獻：略】