美發布「泛癌症圖譜」顛覆傳統認知

作者：王琪峰 蕭野

【日前，美國國立衛生研究院首次發布了「泛癌症圖譜」，以27篇論文的形式發表在國際期刊《細胞》上。

研究人員對患有33種癌症的約1.1萬例患者進行了詳細的腫瘤基因測序及分析，「繪製」出了部分癌症的基因組變化圖譜。

該研究全面而透徹地指出了一些癌症的發病機理，顛覆了癌症的分類方式和治療方法。

有專家評價，它是十多年來開創性癌症研究的「巔峰之作」，為未來選擇精準治療方案、高效開發新藥提供了「路線圖」。

那麼，這份癌症圖譜何以獲得如此高的評價呢？】

癌症研究有了「谷歌地圖」

2018年4月5日，美國權威醫學雜誌《細胞》刊登了該國「癌症基因組圖譜研究（The Cancer Genome Atlas）」項目的最新成果——「泛癌症圖譜（Pan-Cancer Altas）」。

該圖譜對33種癌症、11286份腫瘤樣本進行了分析，以27篇論文的形式轟炸式發表。

癌症基因組圖譜研究項目(英文簡稱TCGA)，是2006年美國國家人類基因組研究所和美國國家癌症中心聯合發起的。

TCGA的第一階段為試點項目，以肺癌、卵巢癌和膠質母細胞瘤作為研究重點。

TCGA第二階段計劃完成20～25種不同癌型的分析，於2013年截止臨床收案，共研究了33種類型的癌症，其中包括10個罕見癌種。

這兩家牽頭機構都隸屬於美國國立衛生研究院（NIH）。

該項目投入的研究經費多達3億美元，共有20多家研究機構、超過150名科研人員參與其中。

累積的信息量為2.5拍字節（「拍字節」即計算機存儲單位PB，1PB等於100萬GB），如果用DVD來儲存，至少需要53萬片DVD。

基於這些數據和信息的分析，TCGA形成了「泛癌症圖譜」。

泛癌症圖譜的內容分為三大類別，每個類別都以一篇摘要論文為基礎，描述該主題的核心結果，主題包括癌細胞來源樣式、致癌進展以及致癌訊息傳遞路徑，再通過多份研究報告深入探索這些類別中的各個主題。

「關於一種癌症如何與另一種形式的癌症有關的探討，可能具有真正的臨床意義，」美國加州大學聖克魯茲分校生物分子工程學教授、泛癌症圖譜倡議組成員喬什·斯圖亞特說，「在某些情況下，我們可以了解的疾病中借用臨床實踐方案，將其應用於治療方案不明的癌症。

」泛癌症圖譜是「是迄今為止最全面的跨癌症分析」，為今後更好地收集抗癌藥物臨床試驗數據信息、選擇精準治療方案、高效開發新藥提供了路線圖，被稱為「迄今最全面的跨癌症研究」和「人類癌症研究的谷歌地圖」。

《細胞》雜誌還開闢了一個專門網頁，收錄這些論文，供全球學者下載閱讀。

不按長癌部位而以分子特徵分類

癌變，是指細胞基因突變後導致細胞不受機體控制，惡性增殖，最終引起惡性腫瘤形成。

突變是關鍵的致癌基因進程之一。

90%以上的癌症始於基因突變。

從一個小小的基因突變到形成張牙舞爪的癌細胞大軍，其中包含無數的「分子變化」。

傳統癌症的分類多以患病部位為標準，比如胃癌、肝癌。

在癌症的發展過程中，病原體和炎症等導致突變因素，都會影響癌細胞的基因組，這就造成傳統分類上的同一種癌症，可能在「分子水平」上具有很大差異。

人體不同部位不同細胞類型的基因組改變，會導致數百種不同形式的癌症。

2013年9月，加州大學聖克魯茲分校的喬什·斯圖亞特教授和加州大學舊金山分校的臨床腫瘤學家克里斯多福·本茲等研究人員，完成了第一波跨腫瘤比較。

當時，他們分析了TCGA項目提供的12種腫瘤圖譜。

斯圖亞特說：「當我們發現了不同類型的癌症之間有相似之處時，大家希望能夠做一個更全面的分析。

」2014年，科學家們對腫瘤的分子數據進行統計分析，將腫瘤按照亞型或簇（clusters）進行分類。

之後，國際科學家團隊對TCGA腫瘤數據的完整集合，從「分子水平」的角度詳盡分析了致癌突變與基因、蛋白各分子層面的作用，相當於給癌症「重新畫像」，讓人們能更清楚地「看見」癌症如何生長。

從泛癌症圖譜的研究結果可知，根據腫瘤細胞和基因組成而非起源部位，被分析的33種腫瘤可以被重新劃分為28種不同的分子類型，即不同的亞型或簇。

例如，頭、頸、肺部、食道、膀胱及子宮頸的鱗狀細胞癌，以往根據發生部位的不同而分成不同腫瘤，但其實它們都有很強的分子相似性，可劃歸為一類。

此外，胃部、結腸和直腸等部位發生的癌症屬同一系統，也具有分子相似性，也可劃為一類。

而腎癌等部分癌症雖在同一器官發生，卻可能是截然不同的分子亞型。

靶向藥物可能用錯了地方？

研究者估計，如果以分子特徵作為基準，那麼至少會有1/10的癌症患者需要重新分類並採用新的治療方案。

本茲教授指出，基於此，美國FDA批准原本用於治療某一種癌症的特定免疫療法，可能也會使其他多種類型的癌症患者受益。

根據TCGA的分析，有半數以上的基因突變可以使用已獲準的「靶向藥物」進行針對性治療，原因是過去這些靶向藥物可能「用錯了地方」。

TCGA強調，不該根據癌症是先在體內哪個部位（例如肺、腸或胸部）發現、產生來進行治療，而要看它屬哪種分子類型的腫瘤。

若患者的腫瘤能首先根據基因組和分子組成進行分類，他們將有最好的機會獲得最佳的治療。

揪出853個罕見遺傳基因突變

誘發癌症的基因突變可分為兩大類：第一類是從父母方遺傳到的生殖細胞系突變；第二類是因為老化、抽菸或其他環境影響所造成的體細胞突變。

大多數人罹患癌症的原因來自體細胞突變，生殖細胞系突變相對而言並不常見，約有5%～10%的癌症病患具有強烈家族遺傳史。

找出這些癌症高風險家族，早期進行預防性醫療，是癌症精準預防的新挑戰。

基於大數據，挖掘癌症遺傳風險、繪製癌症遺傳風險圖譜，是癌症研究的前沿領域和熱點方向，而且能夠廣泛應用於癌症風險篩查、癌症分子預警、癌症精準體檢和早診，是臨床輔助決策的重要基線之一。

TCGA展現了「迄今最全面的癌症遺傳風險圖譜研究」：對無數腫瘤基因組的DNA、染色體和RNA進行編目，與相應的正常細胞基因組相比，並分析它們的表觀遺傳和蛋白質結果，進而發現人體細胞DNA、RNA、蛋白質和表觀遺傳水平上的「分子畸變」。

該項目對約1.1萬個患者的14.6億個基因突變進行鑑定，最終發現其中有853個罕見的遺傳基因突變，這些突變會導致癌症發生、發展，在多種癌症中很常見。

這些發現有助於解釋一些癌症的遺傳性，為遺傳變異分類和檢測等下游研究奠定了基礎。

該研究由美國聖劉易斯華盛頓大學、哈佛大學-麻省理工學院Broad研究所、貝勒醫學院、梅奧臨床醫學院和西安交通大學等13家研究機構歷時近3年合作完成。

和遺傳基因相關的癌症包括：卵巢癌、胃癌、乳癌、攝護腺癌、神經膠質瘤、頭頸部腫瘤、子宮內膜癌、腎癌、多型性神經膠質母細胞瘤等。

研究人員聖劉易斯華盛頓大學的醫學副教授丁莉（音譯）表示，通過對上萬個腫瘤樣本的分析，研究人員從細節上了解了哪些遺傳性突變會驅動癌症，並認識到隨年齡增長而不斷積累的基因錯誤，使腫瘤形成了特定的分子特徵，現在可以利用癌症的分子特徵揪出致癌細胞。

丁莉表示，早期大多數臨床試驗的設計並沒有考慮到基因組學，現在可以對患者的腫瘤樣本進行測序，尋找其基因組學與藥物療效之間的相關性，這將幫助醫生設計更好的醫療方案。

TCGA指出，針對腫瘤組織旁邊的健康組織進行測序，對於優化治療非常重要；還可以針對不同基因特性，在臨床上通過預防性檢測、標靶治療甚至預後監測（在醫學上，「預後」是指根據經驗預測疾病發展情況）等不同方式，預防或治療癌症。

「安吉麗娜·朱莉基因」突變會引發哪些癌症？

「泛癌症圖譜」還加深了對於某些基因突變的研究。

比如，BRCA1和BRCA2是兩種具有免疫作用的基因，一旦出現突變就可能導致乳腺癌或卵巢癌，這在以往的研究中已經得到確認。

國際知名影星安吉麗娜·朱莉就是因為查出有BRCA1突變，並且有乳腺癌家族史，所以才採取了預防性的雙乳切除術。

「BRCA1」和「BRCA2」兩種跟乳癌或卵巢癌有關的基因，也因此被外界稱為「安吉麗娜·朱莉基因」。

可是人們並不清楚BRCA1和BRCA2的哪些突變是無害的，哪些會引發何種癌症。

泛癌症圖譜發現，BRCA1和BRCA2有21種突變可能引起乳腺癌，3種突變可能導致宮頸癌，1種突變可能引起直腸癌，還有1種突變可能引起惡性膠質瘤，38種突變可能引起卵巢癌。

樣本採集是關鍵 形成基因鑑定流程

TCGA還強調了一個問題——樣品的獲得，這也是研究中最大的財政負擔。

TCGA最初只有3個實驗性項目，收集的數據不足以在基因分子水平上給各類癌症「畫像」並分析其機理。

十餘年來基因測序技術飛速發展對癌症研究發揮了重要作用，然而找到合適的方法採集樣本、提取分子研究物和進行分子鑑定，仍是癌症基因研究的關鍵所在，這是所有後續研究的基礎，難度最大，成本也最高。

經過多年實驗，TCGA形成了一套基因鑑定流程，這套流程被美國癌症基因中心廣泛用於各種癌症基因研究項目，將病患提供的癌症組織樣本加工成可供今後多年科研使用的數據。

TCGA生物標本核心資源項目的負責人羅伊·塔努澤博士表示，「只有樣本及其臨床指標合格，其他研究才有可能合格。

在開展研究之前，先要搞清楚需要什麼樣的標本和臨床數據。

」比如，研究腫瘤對化療的反應，就要知道化療的時間和劑量；研究相鄰的正常組織，就要弄清腫瘤與正常組織之間的距離有多遠。

在TCGA剛啟動時，研究的主要目的僅局限於繪製癌症基因突變的圖譜，所以只需要收集為數較少的基礎數據；而目前的研究將癌症基因突變與臨床結果相聯繫，需要採集的臨床數據已經超過125項，而且要根據統一標準進行採集。

開展大規模的基因研究總會遇到波動和偏差。

即便像TCGA這樣已經開展了十餘年研究，其樣本採集流程至今依然在不斷完善。

TCGA大規模搜集特定癌症病患的信息數據，並在其官網公開了定序數據與分析結果，供大家瀏覽及下載，目的是打造完整的癌症基因組信息，有助於人類癌症的預防、診斷與治療。

雲技術為所有科學家提供平台

從海量的基因數據中分析出有效的防癌治癌信息，無異於大海撈針。

如今，全球的基因數據正以每年1澤字節（相當於1萬億GB，或者約2500億張DVD的容量）的速度增長。

癌症基因研究註定與大數據密不可分。

將癌症基因數據與患者的其他數據結合起來，如表觀基因組、蛋白質組、影像分析、治療結果、病例人口分布等，再進行分析，無疑會使研究人員對癌症的認識更深入、全面。

可問題是，隨著大量數據產生，對其有效加以利用的難度也越來越大。

如何解釋不同研究得出的數據？如何使不同格式的數據兼容？對研究者來說，若不能很好地解決這些問題，那麼無數的基因圖譜終將變成一座座尋不到出口的迷宮，而非指明方向的「谷歌地圖」。

2016年，美國國家癌症研究所發起了基因數據共同體項目以及另外3個癌症基因雲項目，制訂了一套標準化的基因數據提交程序，以確保數據合格、統一格式，並保證數據可以安全獲得。

3個基因雲項目則與谷歌和亞馬遜的商用雲平台合作，使癌症基因數據的下載快速便捷，又大大降低了數據的使用成本。

雲技術除了讓研究者可以利用平台上現有的尖端分析流程，還讓他們能將自己研發的研究工具上傳到雲平台上。

在癌症基因雲項目開展不到一年的時間裡，就有美、澳、法、印等多國研究人員上傳了數據。

人類已知癌症已經超過200種，但目前對它們的認知還只是冰山一角，科學家相信，憑藉人類的勇氣、智慧和不懈的努力，癌症隱藏的秘密遲早會被一一揭開。

本刊原創，如需要轉載，請聯繫《環境與生活》雜誌。

責編：葉曉婷

網編：崔悅 吳燕芳