「解讀」2017年EANO室管膜腫瘤診療指南-王佳 渠沛然｜點評專家王行富 張俊平 邱曉光 葛明｜北兒神外周刊第2期

北兒神外周刊

總第2期（之指南解讀）

神外前沿訊，2017年11月，歐洲神經腫瘤協會(EANO)發布了《室管膜腫瘤的診斷和治療指南》（以下簡稱「指南」）詳見[指南]室管膜腫瘤的診斷和治療2017EANO指南。

室管膜瘤總發病率占顱內腫瘤的2%～9%，其中兒童組的發病率較高，占兒童顱內腫瘤的6.1%～12.7%。

《指南》內容主要涉及臨床和神經影像學診斷，神經病理學診斷，成人以及兒童新診斷室管膜腫瘤的治療，成人以及兒童復發性顱內室管膜瘤的治療以及脊髓室管膜瘤的治療等。

《指南》引入了與預後直接相關的室管膜腫瘤分子亞型，確立了RELA融合陽性的新亞型，同時對兒童推薦放療的年齡下探至12個月以上，這些亮點都值得關注。

《北兒神外周刊》特約國家兒童醫學中心-首都醫科大學附屬北京兒童醫院神經外科王佳、渠沛然兩位醫生對指南進行了要點編譯與初步解讀；特約福建醫科大學附屬第一醫院病理科王行富醫師、首都醫科大學北京三博腦科醫院神經腫瘤化療科主任張俊平教授、首都醫科大學附屬北京天壇醫院放療科主任邱曉光教授、國家兒童醫學中心-首都醫科大學附屬北京兒童醫院神經外科主任葛明教授、分別對指南中的病理、化療、放療、手術及綜合治療策略等方面進行了精彩點評。

本文由葛明教授終審。

相關說明

WHO 2016室管膜腫瘤五大類

1、室管膜下室管膜瘤（WHO I級）

2、黏液乳頭型室管膜瘤（WHO I級）

3、室管膜瘤（WHO II級）

*乳頭型

*透明細胞型

*伸長細胞型

4、室管膜瘤，RELA融合陽性（WHO II- III級）【新確立】

5、間變性室管膜瘤（WHO III級）

病理學診斷

1、 黏液性乳頭型室管膜瘤（WHO I級）

典型的組織學特徵是以血管黏液樣間質為軸心，周圍由立方體狀和梭形膠質細胞放射狀排列的乳頭狀結構。

核分裂罕見。

2、室管膜下室管膜瘤（WHO I級）

主要組織學特點是由散在或小簇狀的輕度異型的腫瘤細胞分布於緻密的纖維樣基質中，核分裂罕見，微囊變常見。

3、室管膜瘤（WHO II級）

通常為邊界清除的實性結節狀生長，細胞密度中等，腫瘤細胞常圍繞血管形成血管周假菊形團，少部分室管膜瘤中可見真性的室管膜菊形團。

核分裂象少見。

部分病例課件地圖樣梗死樣壞死。

室管膜瘤組織學分化譜系多樣，除了經典室管膜瘤之外，目前WHO分類還收錄了三種不同的室管膜瘤亞型，即乳頭型室管膜瘤、透明細胞型室管膜瘤和伸長細胞型室管膜瘤。

4、RELA融合基因陽性型室管膜瘤

該亞型是2016年WHO-CNS腫瘤分類新增加的由基因型定義的室管膜瘤亞型，主要分子特徵是染色體11q13.1 碎裂重排形成C11orf95⁃RELA 融合基因。

組織學分級為WHOII或III級，與其他類型的幕上室管膜瘤相比，患者預後較差。

5、間變性室管膜瘤（WHO III級）

具有間變性的組織學特徵，主要包括核分裂象增多、細胞密度增加、核漿比增大以及微血管增生和假柵欄狀壞死等。

小結：準確的組織學分級具有一定的挑戰性，其在預測生存方面的作用也存在爭議。

因此，單純的WHO分級不足以可靠地預測個體患者的預後，基於組學數據的分子分型將為改善預後分層提供新的方法。

（鳴謝：本段落由福建醫科大學附屬第一醫院病理科王行富醫師審校修改）

多模態影像的

診斷和鑑別診斷

MRI—T1增強像診斷最佳。

脊髓室管膜瘤比瀰漫性星形細胞瘤有更明顯的邊界。

囊腫形成和囊腫壁T2低信號提示室管膜瘤。

常見脊髓空洞。

CT—鈣化顯示有優勢，尤其對於室管膜下室管膜瘤。

幕下室管膜瘤起源於第四腦室的底部，而幕上室管膜瘤可位於大腦而不是腦室內。

彌散加權成像（DWI）—可能有助於和星形細胞瘤進行鑑別。

成人新發顱內WHOⅡ-Ⅲ級

室管膜腫瘤治療建議

兒童新發顱內WHOⅡ-Ⅲ級

室管膜腫瘤治療建議

兒童及成人復發顱內

室管膜腫瘤治療建議

兒童WHOⅡ-Ⅲ級室

管膜腫瘤非手術治療建議

VEC：長春新鹼/依託泊苷/環磷醯胺 3D CRT 3D適形放療 IMRT：調強適形放療

兒童及成人脊髓WHOⅡ-Ⅲ級

室管膜瘤的治療建議

粘液樣乳頭狀室管膜瘤

（WHO I級）診療推薦

王行富 醫師 點評

王行富，福建醫科大學附屬第一醫院病理科，副主任醫師。

現任中華醫學會病理學分會腦神經病理學組委員，參與編寫《2015年中國膠質瘤診斷與治療指南》《腫瘤病理診斷規範-膠質瘤病理診斷規範》

1、2016WHO-CNS腫瘤分類室管膜瘤部分的主要變更在於增加了分子分型：

結合部位特異分子特徵分為9個分子亞組，但目前WHO只收錄了1個分子亞型——RELA融合基因陽性的室管膜瘤。

這是主要發生在幕上以兒童為主的室管膜瘤，表現出特異性的基因特徵，及C11orf95-RELA融合，其組織學無特異性，可表現為組織學的WHOⅡ或Ⅲ級，預後較差。

RELA融合基因陽性的室管膜瘤在檢測過程中，要注意假陽性，WHO提到L1CAM免疫組化檢測陽性具有重要的診斷意義，但實際工作中發現其作用有限。

如果用這個抗體來提示RELA融合基因陽性的室管膜瘤，前提一定是室管膜瘤的組織學診斷是確立的，並且L1CAM陽性提示之後再用FISH或rtPCR分析來進一步確定，這是很有必要的。

另外，後顱窩A型室管膜瘤（PF-EPN-A）也有可檢測的指標H3K27me3（+），這對預後判斷也是有提示作用的。

2、目前室管膜瘤組織學分級的困惑：

（1）WHO目前為止對室管膜瘤仍採用組織學分級，組織學分級對室管膜瘤的II級和III級，但具體分級標準不夠明晰，包括核分裂象臨界值、腫瘤細胞密度判斷的主觀性等，導致病理分級診斷結果的一致性較差；

（2）臨床意義，尤其是預後判斷的相關性差。

部分研究顯示III級和II級室管膜瘤的預後沒有顯著統計學差異，所以目前的室管膜瘤組織學分級在臨床病理診斷上會造成一些困惑。

3、分子病理的作用：

分子遺傳學的發展對組織病理，尤其是分級困惑上是一個較好的補充，目前看是具有一定幫助的，但前路如何，有待進一步對其分子遺傳學的深入研究和反覆的臨床病理學研究驗證。

期待分子病理在室管膜瘤上有新突破，使室管膜瘤的病理診斷、分型、分級更為客觀精準，對臨床預後及治療方案的選擇有更好的指導作用。

張俊平教授 點評

張俊平，首都醫科大學三博腦科醫院神經腫瘤化療科主任，主任醫師，碩士生導師。

腫瘤學博士，神經腫瘤化療博士後，哈佛大學神經腫瘤化療訪問學者。

北京抗癌協會神經腫瘤專委會青年委員會主任委員。

對於3歲以下室管膜瘤患兒，原有的治療策略強調術後先化療，以避免或推遲放療。

該版指南基於術後先放療可使3歲以下患兒7年無進展生存率達77%，而改變了原有的治療策略，把術後單純行輔助化療、推遲放療的年齡降低到了18個月，尤其是12個月以下，這是該版指南化療方面最大的變化。

但值得注意的是，如果12月至3歲的室管膜瘤患兒沒有條件進行術後放療，則不應該放棄術後化療。

年齡大於18個月且有可見的術後殘留病灶兒童患者也是明確推薦化療的群體，而且指南指出該類患者化療應該在手術後、放療前進行。

這個化療時機的選擇有其科學性和合理性，手術全切是室管膜瘤最重要的預後因素，有殘留者經化療後有可能腫瘤縮小，為二次手術全切創造條件，有助於提高再次手術全切率，從而改善生存期。

年齡大於18個月手術全切的兒童室管膜瘤患者是否化療存在爭議，指南沒有給出明確推薦。

在我們的臨床實踐中，可參考病理組織學（WHOⅢ級，間變）、增殖指數（Ki67值）、患者一般狀況、分子病理特徵（RELA融合基因陽性）等臨床病理因素，有預後不佳因素者給予化療。

對於復發、尤其是中樞神經系統播散患者，不適合局部治療時，應進行化療。

替莫唑胺基礎上的化療，以及鉑類藥物基礎上的化療是成人室管膜瘤可選擇的化療方案；兒童室管膜瘤化療方案的選擇需要依據復發前的化療情況來確定。

復發患者參加化療藥物臨床試驗也是治療選擇之一。

室管膜瘤發病率相對低，循證醫學證據級別較高的化療相關研究較少，未來需要結合不同分子亞型進行分層研究，以及依據不同分子特徵開展臨床個體化化療研究。

邱曉光教授 點評

邱曉光 教授、主任醫師，首都醫科大學附屬北京天壇醫院放療科主任。

現任中國醫師協會腦膠質瘤專家委員會副主任委員、首都醫科大學膠腦質瘤臨床診療與研究中心副主任等學術職務。

EANO對兒童室管膜來源腫瘤推薦放療的年齡下降到12個月以上，出現這種變化是主要有兩個原因：

第一，安全性。

非播散的室管膜腫瘤推薦的都是局部照射，採用IMRT技術的局部照射對12個月以上患兒的影響非常小，是安全的。

第二，有效性。

除手術之外，有效的治療手段證據級別較高的就是放療，其它如：化療、靶向等目前都無滿意的臨床治療數據，對於低齡兒童優先推薦放療，也屬無奈之舉。

同時，指南在放療方式上也推薦了質子放射治療，需要指出的是，光子與質子對腫瘤的放射生物效應幾乎一樣，質子治療只是在保護正常組織方面有優勢，盲目地追求質子治療不可取。

對國內醫院來說，困難在於低齡兒童每次放療前的全身麻醉，目前，國內只有個別醫院在麻醉科的配合下，進行低齡兒童的放療。

小結：室管膜腫瘤多數屬於局部復發，只要沒有腫瘤播散的證據，推薦局部照射，即使對於需要放療的低齡.兒童，放療是安全，有效的。

葛明教授 點評

葛明教授 主任醫師 博士研究生導師 現任國家兒童醫學中心（北京）首都醫科大學附屬北京兒童醫院神經中心主任兼神經外科主任 。

現任中國醫師協會腦膠質瘤專業委員會小兒學組副主委、中國婦幼協會小兒神經微創學組副主委、中國醫療保健國際交流促進會神經損傷學分會常務委員、中華醫學會神經外科學分會小兒神經外科學組委員等學術職務。

1、概述：

本指南對目前室管膜腫瘤比較明確的臨床、影像及病理學診斷進行了簡要描述。

重點突出的是，根據可靠的循證醫學證據得到的對不同年齡和部位患者的個體化治療推薦，具有很強的臨床指導意義。

另外本文引入了室管膜腫瘤分子亞型方面的進展，突出了分子病理學對於疾病精準診斷、治療和預後判斷的重要指導及啟發意義。

2、分子亞型對診斷、治療和預後判斷的啟示：

國外一項研究根據腫瘤組織不同DNA甲基化狀態及相關基因學改變，將室管膜瘤劃分為共9個分子亞型。

在幕上、幕下和脊髓具有不同的分布：各3個亞組。

每個部位均包含相當於WHO I級的室管膜下室管膜瘤（SE：SP-SE，PF-SE和ST-SE）的亞組，它們僅在成人中出現，預後較好。

脊髓的另外兩個亞組是MPE（SP-MPE）和相當於WHO II-III級室管膜瘤的EPN（SP-EPN）。

幕下/後顱窩的另外兩個亞組是PF-EPN-A和PF-EPN-B（A組和B組）。

PF-EPN-A亞組好發生於嬰幼兒，一般不位於中線部位，難以完全切除，並伴有高復發率。

PF-EPN-B亞組好發於青少年和年輕人中，預後相對更好。

手術：最近對PF-EPNs的回顧性研究發現，A組或 B組患者均可從腫瘤全切術（GTR）中受益。

放療：腫瘤未全切的A組患者，即使術後放療，其整體生存率仍較低。

而腫瘤全切的B組患者，即使沒有輔助放療也很少復發。

國外治療共識：對於12個月以上的PF-EPN-A患者，應將最大安全切除和局部放療確定為治療規範。

幕上室管膜腫瘤（ST-EPNs）其中一個亞組的遺傳學標誌是C11orf95與RELA融合基因（ST-EPN-RELA）。

該組腫瘤在兒童和成人中均可發生。

既往回顧性的研究表明，該組患者預後不良。

全切和近全切患者的預後無顯著差異。

因此，強烈推薦這組患者進行術後輔助放療。

ST-EPNs的另一個亞組以癌基因YAP1的多發融合為遺傳學特徵，該組患者多為兒童，預後相對較好。

在PF-EPN-A、PF-EPN-B和ST-EPN-RELA亞型中可出現染色體臂1q的增加，是預後較差的獨立影響因子。

既往的臨床經驗認為幕上室管膜瘤的預後要差於幕下室管膜瘤。

這種經驗性的認識在EANO指南中找到了理論依據，即可能與ST-EPN-RELA相關。

因此，非常有必要在現有的診療流程加入加該融合基因的檢測（FISH或PCR），從而更好的判斷預後和指導個性化的治療。

在臨床中觀察到的另一個現象是多數低齡兒童預後相較於大齡兒童預後差。

根據EANO指南，這可能與PF-EPN-A和ST-EPN-RELA亞組有關。

3、治療措施

EANO推薦的成人治療措施與國內基本一致，而在兒童的治療上，尤其是在放療時機的把握上差別甚大，這也是本指南最值得討論之處。

該指南對兒童推薦放療的年齡下探至12個月以上，挑戰了目前國內主流的對3歲以上患兒才考慮放療的紅線。

產生這種差距的更深層原因應該在於對疾病的認識和治療手段的進步。

國外治療共識：

對於12個月以上的PF-EPN-A和ST-EPN-RELA患者(均好發於嬰幼兒，且預後差)，應將最大安全切除和局部放療確定為治療規範。

4、結論與展望

隨著精準醫學時代的到來，利用高通量的組學手段研究室管膜腫瘤，將更有利於揭示該組疾病的相同和不同，從而為臨床醫生診療和判斷預後提供更好的手段。

因此，分子病理的檢測應當納入今後的診療常規。

雖然指南擴大了放療的年齡適應徵，但仍需高水平的前瞻性臨床實驗證實。

我國患兒基數高，應當勇於承擔這樣的責任。

本文編譯作者

王佳 碩士研究生 國家兒童醫學中心-首都醫科大學附屬北京兒童醫院神經外科住院醫師。

渠沛然 博士 國家兒童醫學中心-首都醫科大學附屬北京兒童醫院神經外科住院醫師。

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