精準醫療掘金時代之七－心血管疾病診治精準化探索

2015年11月22日，41位心腦血管病專家齊聚江蘇徐州，中華醫學會心血管病學分會精準心血管病學學組成立。

中華醫學會心血管病學分會主任委員、北京大學第一醫院心內科及心臟中心主任霍勇教授任精準心血管病學學組名譽組長；中國醫學科學院阜外醫院惠汝太教授當選組長，阜外醫院內科副主任兼高血壓中心副主任宋雷教授、北京大學第一醫院心血管病研究所副所長李建平教授當選副組長。

精準心血管病學學組工作內容包括：

• 建立中國心血管病精準醫學聯盟；

• 建立5至10家心血管精準醫學合作示範中心；

• 建立中國人「單基因遺傳心血管病」和「心血管病藥物基因組學研究隊列」大資料庫，繪製基因變異圖譜；

• 建立心血管病精準醫學基礎研究和臨床轉化應用體系；

• 協助政府部門制定中國人心血管病分子篩查與診斷規範、指南和行業標準。
  
  

心血管疾病檢測，過去我們熟悉的主要是血壓、血糖、血脂等指標的檢測，未來心血管病領域的精準醫療主要發展方向是兩個方面，其一就是單基因突變所致心血管病的基因診斷；其二則是建立在藥物基因組學基礎上的個體化治療指導。

目標是精準檢測、精準解讀、精準干預。

基因遺傳心血管疾病的基因診斷

心血管疾病中的多基因遺傳疾病，如高血壓、冠心病，遺傳因素所起的作用小於50%，相關基因都是易感基因；環境因素是另外重要影響因素。

對於單基因遺傳疾病，遺傳因素起的作用可能占到80%~90%，環境因素也有一定影響，帶同樣基因突變的患者病情不一樣，這種差異大多都是由於環境或表觀遺傳因素造成的。

首先我們來看單基因遺傳心血管疾病。

單基因病精準醫療的價值包括基因檢測以及提供指導性用藥。

目前知道的與心血管病相關的基因大概有300多種，300多種裡面有281種是單基因病，對於這些單基因病基因檢測是其診斷的金標準，可通過基因檢測進行早期診斷、預警和針對性治療，對致病性基因突變攜帶者及其家族進行遺傳篩查、遺傳阻斷，預測療效，進行個體化治療。

單基因心血管疾病相對比較常見的是肥厚型心肌病、心源性猝死、部分遺傳性高血壓等。

目前已明確的單基因致病型高血壓約有17種，其中包含40餘種亞型，大部分致病基因與血壓調節相關激素的合成、代謝以及激素作用的靶細胞結構有關。

Liddle’s 綜合徵是單基因致病型高血壓的典型代表，阜外醫院高血壓中心最早於2007年在國內首次報導了上皮鈉通道蛋白γ亞基的致病基因突變導致的Liddle’s 綜合徵。

Liddle’s 綜合徵又稱為「假性醛固酮增多症」，由於其臨床表現與「原發性醛固酮增多症」非常相似，因此臨床極易誤診、誤治。

阜外醫院高血壓研究中心研究隊列中一例年輕男性患者重度高血壓，已導致腦出血，臨床及實驗室檢查極似原發性醛固酮增多症，但按原醛治療無效，後經基因檢測，發現編碼上皮鈉通道蛋白β亞基的致病基因突變，導致編碼蛋白突變，因此確診為Liddle’s 綜合症，據此更換治療方案後血壓、血鉀恢復，並長期維持在正常範圍。

阜外醫院高血壓中心通過基因檢測成功診斷一例先天性腎上腺皮質增生引起的難治性高血壓患者，經針對性調整治療後血壓得以有效控制。

到目前為止，經過近10年的研究和不懈探索，阜外醫院高血壓中心已經通過基因診斷確診Liddle’s 綜合徵的患者超過30例，超過國內其他中心確診Liddle’s 綜合徵的總和，也是國際上最大的基因診斷的該病隊列之一；同時逐步建立並完善了單基因致病型高血壓基因診斷方法，踐行著高血壓的精準醫療的理念，為這類罕見繼發性高血壓的診治開啟了希望。

儘管精準醫療可能用於一些罕見的單基因高血壓和繼發性高血壓的防治。

目前已經發現多種單個基因變異引起的高血壓——單基因致病遺傳性高血壓有比較好的治療手段。

其中一些單基因致病高血壓患者可以採用特定的藥物針對致病基因進行治療，比如阿米洛利、氨苯蝶啶治療Liddle’s綜合徵；螺內酯、依普利酮治療類鹽皮質激素增多征（AME）；噻嗪利尿劑治療Gordon綜合徵；醛固酮受體拮抗劑治療妊娠加重型高血壓。

但在我國單基因致病高血壓患者畢竟占高血壓患者總人群極其少數。

精準醫療針對一些並非由於基因組變化所導致的極大多數高血壓病可能臨床意義非常有限。

高血壓作為遺傳因素與環境因素相互作用所致的多基因疾病，就目前我們通過全基因組關聯分析（GWAS）針對整個外顯子組或感興趣的目標區域進行高通量測序發現的高血壓候選基因僅能解釋＜1％的血壓水平差異，而通常認為高血壓中的遺傳因素占比為30-50％左右。

GWAS僅僅揭開了高血壓相關基因的冰山一角，更多的相關基因有待識別。

另外一個單基因遺傳心血管病是心肌病，已知的有差不多43個基因的突變都能引起肥厚性心肌病，當然心肌病也還有可能由於其他疾病引起。

而這些由其他疾病導致的心肌病的臨床表現和肥厚性心肌病的臨床表現差不多。

但是，這些病人如果能找到病因，就可以針對性的用藥。

阜外醫院有一個病例，一名17歲的蒙古族少年意外猝死，此前他和他的母親都已被診斷為一種最常見的單基因致病性心血管病——「肥厚型心肌病」。

這種疾病具有顯性遺傳和家族性聚集的特點，基因檢測就是評估該病的猝死風險。

連鎖分析是確定複雜疾病致病基因工人的最有說服力的方法，這種病因學分析已經從早期動脈粥樣硬化疾病家系中成功發現了動脈粥樣硬化的單致病基因。

比如在美國，發現的家族性高膽固醇血症（FH）。

FH的發病率約為1/500，導致很高的血膽固醇水平和心臟疾病的風險，並通過父母遺傳給大約平均一半的孩子。

對FH患者親屬基因檢測可以識別這些風險並確保它與降膽固醇藥物治療成功。

大多數疾病是多種環境因素和遺傳體質共同作用的結果；對健康不利的遺傳體質所對應的就是一些與疾病發生相關的基因型改變，稱為疾病易感基因。

正常基因與環境之間的相互作用，很多心血管疾病就是由易感基因經環境因素誘導造成的慢性晚髮型疾病；

藥物基因組學基礎上的精準治療

由於基因變異對某種藥物效果不佳有一個典型例子：華法林是一種防治房顫患者形成血栓栓塞的物藥，它的治療窗很窄：藥劑量小了，不能阻止血栓形成；劑量大了，又會導致出血；最關鍵的是，患者的最適用藥量（通過檢測INR評估）表現出明顯的個體差異。

現代醫學發現，不同患者對華法林有效劑量的差異，有30%~50%是由相關基因多態性導致的，通過藥物基因組學檢測，可以更好地確定每一位患者華法林的用藥劑量，對於那些不適合華法林抗凝的患者，可以嘗試新的更安全的抗凝治療。

這屬於藥物基因組學的範疇，即根據基因型來推斷藥物的療效和毒副作用。

不僅是華法林，很多藥物的關鍵代謝酶變異都能引發疾病，未來許許多多單位點甚至多位點基因突變導致的疾病都需要適用藥物基因組學的監測並決定治療選擇。

中華醫學會心血管病學分會精準心血管病學組組長惠汝太教授認為，目前心血管疾病診治精準化探索的挑戰主要是基礎研究與臨床實踐之間的割裂。

專業人士對精準醫療的態度，容易誤入兩個極端。

一方面，大多數臨床醫生對精準醫療還缺乏認識；另一方面，部分基礎研究者過分誇大了精準醫療的作用。

國家目前推行的一批精準醫療科技支撐項目，主要用於支持基礎研究，而非臨床醫生。

精準心血管病學組，就是在研究與臨床實踐之間架起一座橋樑，幫助精準醫療在心血管疾病領域儘快由理論轉化為實踐。

阿基米德醫療馬今