中國心血管精準醫學診斷現狀

面對中國2.9億的心血管疾病患者群體，其危險因素、發病機制、臨床表現、預後轉歸極其複雜，且每個人都具有獨特的基因檔案，加之生活習慣與環境暴露不同，沒有哪一種治療方案適合所有人，需要精準治療。

一、心血管精準醫學診斷現狀

目前已知300多種單基因心血管疾病，其中200多種已經找到致病基因。

估計單基因心血管疾病的患病率約為1%(不包括單基因高血壓)，中國至少有1400萬單基因心血管疾病患者。

1、心律失常

表面健康的青年人致命性心律失常、心源性猝死的基因診斷最具臨床意義。

不少青年致命性心律失常患者（包括心臟停搏、心源性猝死）心臟結構正常，基因診斷可以找到致命性心律失常的致病基因。

心源性猝死的主要原因與構成比為成年人冠心病占75%(日本報導占50%～60%)、瓣膜性心臟病占1%～5%、遺傳性心律失常占1%～2%[日本報導占10%，包括長QT綜合徵(LQTS)、短QT綜合徵、Brugada綜合徵、兒茶酚胺敏感的多形性室性心動過速、早復極綜合徵]。

10%～15%的心源性猝死(日本占30%～35%)由心肌疾病所致。

中國每年心源性猝死的患者約54.4萬(30歲以上，其中冠心病占80%)。

相當一部分心源性猝死患者，無明顯的心臟結構異常，只有基因檢查可以發現部分患者的遺傳病因。

短QT綜合徵：已發現致病基因5個，患病率不清楚。

18%的患者發生房顫，33%發生心源性猝死。

Brugada綜合徵：已發現致病基因23個，僅SCN5A確定。

患病率0.012%～1%，全國預計9萬患者。

心源性猝死率(7.7～10.2)%/年。

激發因素常見發燒及使用鈉通道阻滯劑。

有效治療包括植入植入型心律轉復除顫器(ICD)，急性心律失常可以採用異丙腎、奎尼丁治療。

兒茶酚胺敏感的多形性室性心動過速：已發現致病基因5個，活動或興奮性猝死。

早復極綜合徵：已發現致病基因6個，患病率1%～13%，中國患者>800萬。

2、長QT綜合徵

目前已經發現導致LQTS的致病基因15個。

90%的LQTS患者由3個基因即KCNQ1(導致LQT1)、KCNH2(導致LQT2)、SCN5A(導致LQT3)突變所致。

LQTS的人群患病率為1/(2 000～2 500)，估計中國有68萬患者。

基因檢查陽性率40% (外顯率20%～100%)。

約6%的正常人隱藏著這3個導致LQT的主要致病基因改變蛋白的錯義突變，這些人沒有暈厥，沒有猝死家族史，全外顯子測序後意外發現致病基因突變，造成臨床診斷困難。

（1）基因診斷髮現無臨床表型的隱蔽型患者

據報導多達50%的LQTS患者心電圖沒有明顯的矯正的QT間期(QTc)延長。

僅憑心電圖無法做出準確診斷。

遺傳受累而沒有臨床表現的患者稱為靜默致病基因攜帶者。

休息QTc正常的患者在LQT1中占36%，LQT2中占19%，LQT3中占10%[18]。

攜帶致病基因突變，但是休息心電圖QTc正常的患者，猝死風險比不攜帶致病基因突變且臨床無LQTS表現的正常人高10倍， 基因診斷可以準確地找到此類患者，彌補了心電圖診斷的不足。

（2）分子屍體解剖

青年運動員猝死，屍解心臟無異常發現，再按候選基因策略，行分子屍體解剖，發現了3個離子通道病基因突變，即KCNQ1、KCNH2和SCN5A，占青年人猝死的20%～30%。

全外顯子測序發現雷尼丁受體RYR2相關的兒茶酚胺敏感性室性心動過速，占青年人猝死的44%。

分子屍體解剖的結果，也可用以指導家系成員篩查，確定是否攜帶特定的危險等位基因。

（3）根據基因型指導治療

雖然β受體阻滯劑是先天性LQTS的主要治療藥物，但是每種LQTS亞型對其反應不同。

β受體阻滯劑治療LQTS患者隨訪5年心臟事件(暈厥與心臟停跳)發生率，LQT1為10%,LQT2為23%，LQT3為32%，提示β受體阻滯劑治療對LQT1最有效，而對於LQT3療效最差。

而鈉通道晚電流阻滯劑，可能對鈉通道基因SCN5A突變導致的LQT3患者有效。

（4）根據基因型指導精準預防

鉀通道基因KCNQ1突變所致的LQT1 心臟事件多發生於運動時，很少發生於睡眠狀態。

而鈉通道基因SCN5A突變導致的LQT3，心臟事件最常發於夜間睡眠過程中，很少發生在運動時。

（5）基因以外的相關因素

LQTS存在異質性，LQTS致病基因臨床外顯率平均為40%，範圍為25%～100%。

QTc>500ms是臨床事件的獨立預測因素。

另外年齡也是影響LQTS發生心律失常事件的重要因素，嬰兒期即出現第一次事件，未來心律失常風險非常高。

3、其他疾病

已發現121個基因與高血壓病相關，可對其進行精準診斷與靶向治療。

已發現至少43個致病基因與肥厚型心肌病有關，可解釋50%(散發病例)和70%(家系)患者的病因。

二、心血管疾病的藥物精準應用

預測藥物療效與不良反應：藥物遺傳學與藥物基因組學指導的個體化治療，已經接受藥物基因組指導的心血管疾病治療的藥物包括他汀類、抗血小板藥、抗凝藥、降壓藥、降膽固醇藥、治療心衰的藥物及抗栓藥。

迄今為止，能夠達到1A&1B類藥物基因組學臨床注釋水平的心血管藥物包括：氯吡格雷（CYP2C19）、華法林(CYP2C9, VKORC1, CYP4F2)以及辛伐他汀(SLCO1B1)。

這三種藥物不僅獲得了FDA藥物基因組學標籤，並由國際臨床藥物基因組學實施聯盟（CPIC）制定了藥物基因組學臨床應用指南。

三、未來展望

精準醫療給很多疾病的治療帶來了希望。

我們的責任是把科學成果帶來的希望帶給患者。

心血管疾病病因、環境因素和個體差異均十分突出。

目前大多數心血管疾病的治療還是"一攬子方法"。

精準醫療展示了個體化精準診斷、預防和治療的前景。

但是，除了單基因心血管疾病以外，大多數心血管疾病還有很多問題需要探索。

把精準治療轉變為多基因疾病的臨床常規，還有很長的路要走。

我們必須以創新、創造、負責任的姿態，在精準醫療的道路上謹慎前行。

複雜心血管疾病精準醫療成功的要素：

(1) 創建交流與戰略合作平台

(2) 醫生與大眾教育

(3) 全面整合豐富且動態變化的表型與基因型(包括微生物組學數據)

(4) 建設全組學數據集、研究新的數據分析方法

(5) 開通更好的醫患交流路徑、改善醫患溝通

參考文獻

1.《中國心血管病報告2016》概要，中國循環雜誌 2017 年 6 月 第 32 卷第 6 期（總第 228 期）

2.惠汝太, 宋雷, 胡盛壽. 心血管疾病的精準醫療時代已經到來？ [J]. 中華心血管病雜誌,2017,45( 6 ): 471-475.

（文章來源：嘉檢醫學）