TKIs藥物耐藥：今天我們不談T790M，來談一談SCLC

小細胞肺癌（SCLC）占肺癌的15％，其在組織學和生物學上都與占85％非小細胞肺癌（NSCLC）有所不同。

混合型小細胞癌（CSCLC）是SCLC和NSCLC的混合，其中NSCLC組分可以是腺癌（AD），鱗狀細胞癌（SCC）或大細胞癌。

CSCLC比較罕見，僅占SCLC的2％〜10％。

TKIs類藥物用於EGFR藥敏性突變的非小細胞肺癌，已經取得了驚人的成果。

但患者使用大約一年後，就會出現耐藥現象。

耐藥的機制除了大家認識比較多的T790M的突變外，還有一個值得研究的原因：從AD到SCLC的組織學轉化。

那SCLC是在TKI治療之後由AD轉化而來的？還是在治療之前就存在，只是由於腫瘤異質性沒有檢測出來呢？

2016年4月，發表在Oncotarget上的一篇文章：「Genetic alterations andprotein expression in combined small cell lung cancers and small cell lungcancers arising from lung adenocarcinomas after therapy with tyrosine kinaseinhibitors」。

作者嘗試通過檢測TKIs藥物耐藥後由AD轉化的SCLC和CSCLC的不同組分的基因圖譜和蛋白表達譜來解決這個問題。

文章選擇了13例病例，TKIs治療後組織學由AD轉為SCLC的2例，以及11例CSCLC。

共分為四組，其臨床特點如下：

每個病例，都由專業的病理醫師根據HE，將不同組分分割開，再分別進行檢測。

分子檢測方面，除第一組由於樣本質量限制外，其他樣本均使用了實時螢光定量PCR、NGS以及Sanger測序三種方法進行檢測。

檢測結果匯總如下：

另外，文章中匯總了之前的8例CSCLC樣本報導，以及18例TKIs治療後，轉化為SCLC的病例的報導：

綜合以上結果可以看出，「轉化」腫瘤（AD到SCLC）和混合型腫瘤（CSCLC）之間存在臨特徵、免疫表達和基因狀態等的差異：

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「轉化」腫瘤（AD到SCLC）在轉化前後經常具有相同的EGFR突變，這也許就意味著，TKIs治療後的SCLC起源於AD

從上述匯總中可以看出，之前發表過的18例TKIs治療後，轉化為SCLC的病例的結果顯示，TKIs治療後，AD和SCLC在大多數情況下具有相同的EGFR突變，這與本研究中組一的兩例情況相一致。

但在CSCLC中，SCLC與AD或SCC之間的基因狀態存在差異，最顯著的是EGFR和KRAS突變，之前也有報導過三例此種情況。

這也許就意味著，TKIs治療後的SCLC起源於AD，而CSCLC中的兩個組分則是分別形成，從而形成混合型腫瘤。

雖然由AD轉化為SCLC的機制不太明確，但已可確定，多能幹細胞群可以在EGFR TKIs藥物的陽性選擇下轉換為SCLC。

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混合型腫瘤（CSCLC）在NSCLC組分中更頻繁地表達RB1和EGFR

研究中可以看出，RB1和EGFR表達下調在CSCLC中SCLC組分中的更常見，RB1的突變或缺失可能是SCLC的特徵。

此外，帶有同樣EGFR突變的SCLC對TKIs藥物的響應率低，並不如AD，這有可能是EGFR表達降低造成的，研究中可以看出， EGFR在SCLC組分中並不頻繁表達（十一例中十例結果為陰性）。

由於TKIs用藥後，AD轉化為SCLC是罕見病例，因此本研究中無法呈現一個統計學意義，但是仍然給大家帶來了一些思考，希望隨著以後研究的深入，我們能解決更多的靶向藥耐藥問題，讓更多的患者擁有希望。